|메디칼라이터팀=CME|지난 11일 제 32차 대한당뇨병학회 춘계학술대회에서 ‘The additional benefit of anagliptin beyond glycemic control’을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 CM병원 유형준 교수가 맡았고, 부천 세종병원 김종화 과장이 Take a Suitable Treatment for T2DM Patients에 대하여 발표했다. 본지가 이날 강연 내용을 요약 정리했다. 강의 요약 당뇨병 치료의 목적은 미세혈관 및 대혈관 합병증을 예방하는 것이다. 이들의 발생은 결국 당대사이상이 시발점이므로 초기에 집중적인 엄격한 혈당 조절을 해 주면 이른바 유산 효과(legacy effects)를 기대할 수 있다. 최근 논문을 통해 혈당 조절 효과는 물론, 지질 프로파일에 대한 영향, 심혈관 표지자인 cardio-ankle vascular index(CAVI), 뇨 알부민-크레아티닌 비(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR) 및 내피 기능 장애와 관련된 sirtuin 1(SIRT1), NADPH oxidase 4(NOX4)에 대한 영향까지 입증된 바 있는 DPP-4 억제제 anagliptin의 임상적 활용에 대하여 알아보고자 한다. 1. 제2 형 당뇨병 개관 i10 1)임상시험으로 살펴본 제2형 당뇨병 관리의 포인트 새로 발병한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행한 후향적연구에서 내원시 당화혈색소가 어떤 수치에 도달하였을 때 2년간 목표혈당 지속성을 가장 잘 유지하였는가 살펴보니 초기(3-6개월)에 목표 혈당에 빨리 도달 할 수록 환자의 혈당 지속성이 잘 유지되었다(Diabetes Metab J. 2017 Aug; 41(4): 284&8211;295.). 2) 환자중심적 혈당조절을 위한 치료 결정 회로(Decision Cycle) 목표 혈당에 빨리 도달하기 위해서는 초기에 강력한 치료(intensive therapy)가 필요하며, 그러기 위해서는 치료태만(therapeutic clinical inertia)에 빠지지 않도록 다각도의 환자 중심적 접근법인‘decision cycle’을 활용하여 SMART(specific, measurable, achievable, realistic, time limited)하게 관리하여야 한다. 다시 말해 계측 가능한 특정 목표치를 시간 제한을 두고 설정하는 것이 중요하다. 가령 당화혈색소 목표를 6.5%로 하고, 3개월 이후 목표 혈당에 도달하지 않으면 약을 추가하거나 강력한 생활습관 교정에 들어간다[그림 2](Diabetes Care, October 4, 2018.). 3) 우리나라 당뇨병 관리 실태 (1) 목표 혈당 도달률 우리나라 당뇨병 환자들의 당화혈색소 6.5% 미만 도달률은 아직 1/4로 저조한 반면, 당화혈색소 7.0% 도달률은 2014년 43%로 절반에도 못 미쳤다가 일선에 계신 여러 선생님들의 노력으로 2016년도에 50%를 넘어섰다는 점은 고무적이다(1. 2016 Korean Diabetes factsheet, 2. 2018 Korean Diabetes factsheet.). (2) 약물 요법 이를 당뇨병 치료제 처방 트렌드와 결부시켜 살펴보면, 2016년 기준 단독요법이 30%에 조금 못 미치고, 2제병합이 45%, 3제이상 병합이 26% 수준인데, 과거 대비 달라진 점이라면 2제병합은 유지하면서 단독요법은 10%가량 줄었고, 3제이상 병합이 10%가량 늘었다는 점이다(2018 KDA Fact sheet.). 즉, 초기에 강력하게 혈당을 조절하면서 2016년도에 당화혈색소 7% 미만으로 조절되는 비율이 50%를 넘긴 것으로 볼 수 있다. 특히 가장 큰 비중을 차지하고 있는 2제병합요법을 살펴보면, 2016년 기준 가장 선호되는 약제는 metformin과 DPP-4 억제제 조합으로 무려 56%를 차지하고 있으며(2018 KDA Fact sheet.), 2019년 현재는 이보다 더 많이 사용할 것으로 추산된다. 2. Anagliptin 1) Anagliptin의 혈당 조절 효과 (1) 혈당 지속성 가장 중요한 지표 중의 하나는 혈당 지속성이다. Anagliptin에 대해 1년까지 추적조사 한 자료에 따르면 anagliptin은 장기간 안정적으로 혈당 강하 효과를 유지하는 것으로 입증되었다[그림 3](Kohei Kaku, Jpn Pharmacol Ther 2012;40;733-44.). (2) 글루카곤 분비 억제 효과 Anagliptin은 다른 약제 대비 글루카곤 분비 억제 효과가 높다. Anagliptin과 sitagliptin 투여군은 아침에는 글루카곤 분비 억제 효과가 서로 비슷하였다가, 저녁에는 anagliptin군의 글루카곤 분비 억제 정도가 유의하게 높아졌다[그림 4](Hiroshi Uchino, et al. Jpn Pharmacol Ther 2012;40;859-69.). 2) Anagliptin의 지질 개선 효과 혈당 강하 이외의 효과에 있어서 anagliptin은 특히 지질 개선에 좋은 영향을 미치는 것으로 되어 있다. 스타틴을 사용하지 않는 환자군에서 LDL 콜레스테롤을 약 10% 가량 감소시켰고, 스타틴을 사용하고 있는 환자군에서는 13%를 떨어뜨렸다. 목표 LDL 콜레스테롤의 10% 가량 올라가 있는 경우라면 스타틴 용량을 올리지 않고도 anagliptin을 사용함으로써 충분히 목표하는 1차 예방(primary prevention) 효과를 거둘 수 있어, 실제 임상에서 활용도가 높다. 또, 중성지방도 많이 떨어뜨리고, HDL 콜레스테롤도 증가시켰다(Kohei Kaku, Jpn Pharmacol Ther 2012; 40: 771-84.). 3) Anagliptin의 동맥경화도 개선 효과 일본에서 진행된 연구로, 제2형 당뇨병 환자에게 anagliptin 혹은 glimepiride를 6개월간 투여하고 직접 비교하였더니 anagliptin 군은 CAVI 9.3에서 8.8로, remnant-like particle(RLP) 콜레스테롤 또한 유의하게 감소시킨 반면, glimepiride 군에서는 변화가 없었다. 또한 anagliptin은 내장 지방도 감소시키며, ALT도 감소시켜서 비알콜성 지방간(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)에도 좋은 영향이 있을 것으로 생각된다[그림 6](Curr Vasc Pharmacol. 2016;14(6):552-562.). 4) Anagliptin의 신장 보호 효과 Anagliptin은 뇨 알부민-크레아티닌 비(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR)를 감소시키며,또 다른 표지자인 뇨 간형 지방산 결합 단백질(urinary liver-type fatty acid-binding protein, UL-FABP)도 감소시키는 것으로 나타나, 신장 보호 효과도 존재하는 것으로 확인되었다[그림 7](Munehiro Kitada, et al., BMJ Open Diab Res Care 2017;5:e000391.). 5) Anagliptin의 내피 기능 장애 개선 효과 최근에 나온 자료에 따르면 인간 제대 정맥 내피 세포로 in vivo 연구를 진행하였는데, anagliptin에 용량 의존적으로 염증 표지자인 NOX4가 감소되었으며, 항염 작용을 나타내는 SIRT1을 증가시켰다. 또 NOD-like receptor protein 3(NLRP3) 수치도 용량 의존적으로 감소시켰다[그림 8](Tiechao Jiang et al., Molecular Immunology 107 (2019) 54&8211;60.). 3. Conclusion 초기에 목표 혈당에 빨리 도달할 수 있게 하면 환자의 혈당 지속성을 향상시킬 수 있다. 그러기 위해서는 초기에 강력한 치료가 요구되며, 당뇨병 관리 결정 회로(decision cycle)에 따라 SMART(specific, measurable, achievable, realistic, time limited)하게 관리하는 것이 중요하다. 약제 중에는 DPP-4 억제제가 큰 역할을 담당하고 있는데, 특히 anagliptin의 경우 GLP-1 증가로 인슐린 분비 증가는 물론, 강력한 글루카곤 분비 억제 효과로 혈당 강하 효과가 매우 우수하고, 부가적인 효과로 지질 개선 효과, 신장 보호 효과, CAVI 개선, 내피 세포 기능 장애 개선 효과를 가지고 있어서 당뇨병 환자 치료하는데 좋은 선택이 될 것이다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 인플루엔자(독감) 대유행 관리전략이 새롭게 재편되고 있다. 전 세계적으로도 매년 감염 환자가 꾸준히 늘면서 예방 및 치료 시스템을 체계적으로 구축하자는데 의견을 모아가는 것이다. '타미플루' '페라미플루' 등 항바이러스제들의 약물 안전성에 막연한 두려움이 지적되고 있지만, 감염 질환 가운데 특히 인플루엔자로 인한 입원과 사망 위험이 높아 사회 경제적 부담이 가중되고 있다는 평가가 나오는 이유다. 최근 세계보건기구(WHO)에서는 국가별 인플루엔자 대유행에 대비한 대응 방안과 계절성 인플루엔자(Seasonal Influenza)의 예방 및 통제 전략 등을 주요 관리 과제로 지정했다. 앞서 올해 3월에는 이러한 내용을 담은 'Global Influenza Strategy for 2019-2030' 계획을 먼저 공개한 바 있다. 여기엔 인플루엔자 외에도 조류 독감 등 동물원성(Zoonotic) 인플루엔자 감염 위협에 대한 국가별 개선 과제도 포함됐다. WHO에 따르면, 매년 전 세계 성인의 5~10% 그리고 소아의 20~30%가 인플루엔자에 감염되는 것으로 추산했다. 특히 인플루엔자 감염으로 인한 의료 비용 증가, 결근, 생산성 저하 등 사회 경제적인 문제들을 지적한 것이다. 실제로 선진국에서 인구 10만 명 당 연간 1백 만 달러에서 6백 만 달러의 인플루엔자 질병 부담이 발생되는데, 미국 내에서만 인플루엔자로 인한 총 사회 경제적 부담이 871억 달러에 달하는 것으로 나타났다. 인플루엔자 유행 시즌에 50~64세 근로자의 경우 결근의 45%, 생산성 저하의 49%가 인플루엔자 감염이 주 원인으로 꼽혔다. 국내의 경우는 연간 10~40만 명의 인플루엔자 감염 환자가 발생하고 있으며 이로 인해 연간 최소 1000명이 사망하는 것으로 보고했다. 직간접적인 비용 부담은 매년 1500억원에서 6000억원으로 부담이 가중된다는 게 문제였다. 더욱이 지난달 27일 서울에서는 WHO 과제 선정에 발맞춰 인플루엔자 관련 최신 지견 및 대응 정책을 논의하기 위한 '아시아 플루 포럼(Asia Flu Forum)'이 열렸다. 이 자리에서도 미국을 포함한 한국, 중국, 일본, 홍콩, 태국, 싱가포르, 말레이시아 등 총 8개 국가의 인플루엔자 관련 전문가 20여명이 참석해 다양한 국가별 시스템 구축을 제안했다. 관리 시스템 국가별 차이 "신속진단 키트 및 항바이러스제 활용 논의" 패널 토론에서는 각 국가별 인플루엔자에 대한 인식, 예방 및 치료 그리고 대응 방안이 보다 심도 있게 논의됐다. 이에 따르면, 아시아지역 내에서도 국가별로 인플루엔자에 대안 인식뿐 아니라 예방 및 치료 등 대응 방안에 차이를 보였다. 무엇보다 지리적 위치에 따라 기후 및 인플루엔자 발생 시즌이 다르고 국민 소득 및 정부 재정 등 국가별 상황에 따른 차이라고 볼 수 있다. 우리나라의 경우 타 아시아 국가 대비 인플루엔자 예방 및 치료 시스템이 체계적으로 구축되어 있는 편이다. 특히 예방 차원에서 고위험군(소아 및 고령)은 국가필수접종으로 인플루엔자 백신을 포함하고 있어 해당군의 80% 이상이 백신을 접종하고 있는 것으로 조사됐다. 이에 반해 일본의 접종률은 50% 내외이며 싱가포르는 접종률이 20% 미만인 것으로 추정했다. 중국은 백신 접종률이 2% 미만으로 예방 측면에서 저조한 수치를 보였다. 치료에 있어서는 일본은 진단 및 모든 항바이러스제 투여 비용을 국가에서 부담하고 있으며 국민뿐 아니라 정부 차원에서도 인플루엔자에 관심도가 높은 것으로 나타났다. 한국은 진단은 비급여이며 치료는 제한적으로 급여가 적용된다. 반면 중국의 경우 환자 대다수가 인플루엔자 증상 발현 48시간 이후 병원을 찾아보니 적절한 치료 시기를 놓치고 있는 것이 문제로 제기됐다. 또한 싱가포르는 기후로 인해 인플루엔자에 대한 인식 자체가 저조해 인플루엔자 시즌이 연중 지속되는 것에도 불구하고 진단 혹은 치료까지 이어지는 환자 비율이 낮았다. 대담을 진행한 일본 지치의과대학 다이스케 타무라(Daisuke Tamura) 교수는 국가 주도 인플루엔자 시스템 운용에 비교적 좋은 모델로 평가된 일본 사례를 소개했다. 그는 "일본은 매년 11월부터 3월 사이 인플루엔자가 유행하고 통상 인플루엔자 환자수는 12월에 증가하다가 겨울 방학이 되면 낮아지게 된다"며 "하지만 1월 중순 개학과 동시에 환자수가 증가하여 3월 말까지 증가세가 계속되는 추세"라고 설명했다. "인플루엔자 위험성 인식 올려야, 정책적 지원도 선행" 이에 9월부터 1월 사이 모든 연령을 대상으로 인플루엔자 백신 접종을 권고하고 있으며 이중 65세 이상 고령자에 한해 무료 접종을 실시하는 상황으로 전했다. 타무라 교수는 "무료 접종 대상자가 아닌 경우 각 거주 지역마다 지자체 차원에서 접종 비용 중 일부를 지원하나 지역별로 지원 금액은 상이하다"면서 "일본의 경우 인플루엔자의 위험도에 대한 국민 및 정부 인식이 높기 때문에 2000년 이후 인플루엔자 백신 생산량이 꾸준히 증가하여 현재 한 해 생산량은 5200만 도즈 (dose)에 달한다"고 강조했다. 이어 "인플루엔자 시즌에는 하루 100명 이상의 환자가 진료실을 찾는데 고열이 있는 경우 진료실에 있는 신속 진단 키트를 이용하여 몇 분 이내 인플루엔자 감염 여부를 확인하게 된다"며 "일본에서 신속 진단 키트의 민감도 및 특이도는 90% 이상이며 진단 환자의 약 80%가 인플루엔자 감염으로 확진 받는다"고 소개했다. 확진이 이뤄진 환자의 대다수에서는 항바이러스제 치료를 받고 있으며, 허가 옵션으로는 '오셀타미비르' '자나미비르' '라니나미비르' '페라미비르' 그리고 새로운 기전의 '발록사비르 마르복실' 등의 인지도가 높은 편으로 평가했다. 끝으로 "일본은 전 세계적으로 인플루엔자 예방 및 치료에 적극적인 국가 중 하나이다"면서 "일본인은 인플루엔자 감염에 큰 우려를 가지고 있는데 유행 시즌에는 국가에서 인플루엔자 환자수 및 백신 효과에 대한 정보를 인플루엔자 정보 웹사이트 등을 통해 매주 업데이트 한다"고 조언했다. 항바이러스 치료제와 관련해서는 "신속 진단 키트 및 모든 항바이러스제에 급여가 적용된다. 특히 소아인 경우 진단 및 항바이러스 치료 비용은 전액 국가가 부담한다"며 "효과적인 인플루엔자 관리를 위해서는 인플루엔자의 위험성에 대한 인식을 높이고 보험 등 정책적 지원이 선행되어야 할 것"으로 덧붙였다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 아토피 피부염 치료전략을 놓고 신규 생물학적제제의 업데이트가 빨라지고 있다. 기존 치료 옵션인 전신면역억제제 등에서 효과와 안전성 문제가 꾸준히 지적되면서, 질환의 작용기전에 주요 역할을 담당할 것으로 평가되는 '면역 조절 사이토카인(cytokine) 작용제'들이 다양한 임상 결과지를 내놓는 것이다. 더욱이 20년만에 등장한 아토피 피부염 표적 신약인 '듀피젠트(두필루맙)' 외에도 비슷한 작용기전을 가진 갈더마와 아스트라제네카, 로슈의 신약후보군들이 줄줄이 시장 진입을 앞두고 있다. 소아에서부터 성인기까지 난치성 질환으로 빠지지 않고 언급되는 아토피 피부염 치료전략을 놓고 최근 다양한 전문가 평가가 진행되고 있다. 통상 아토피 피부염은 대표적인 만성 염증성 피부질환으로 성인의 7%, 소아 청소년 연령층에서는 최대 25% 정도가 경험을 하고 있지만 효과를 탑재한 치료 선택지가 많지 않기 때문이다. 올해 대한천식알레르기학회(KAAACI)와 대한소아호흡기알레르기학회(KAPARD)가 개최한 춘계학술회에서도, 유병률이 지속적으로 늘고 있는 아토피 피부염에 새로운 치료적 접근법을 제시했다. 아주의대 알레르기내과 이영수 교수는 "해당 질환은 산업화가 진행되고 있는 국가들에서 특징적으로 유병률이 늘고 있다"면서 "아토피 피부염은 추후 성인기까지 천식과 알레르기성 비염으로 진행되는 '아토피 행진(atopic march)'의 첫 단계로 꼽히고 있어 병리적 기전에도 이해가 필요하다"고 설명했다. 그러면서 "아토피 피부염 병리기전에는 면역 T세포가 주요한 염증세포의 역할을 할 것으로 생각되지만 여전히 단일 요인에 의한 질환이기보다는 복합 기전에 다양한 평가들이 나오고 있다"고 말했다. 전문가들의 평가를 짚어보면, 체내 비정상적인 면역원성이 아토피 피부염으로 인한 피부 결손을 유발한다는 내인적인 발생기전과 면역글로불린E(IgE)가 매개하는 면역 감작에 의해 피부 장벽이 파괴된다는 외인적 가설 두 가지가 대표적이다. 문제는 성인 유병률이 꾸준히 늘고 있다는 대목. 건강보험심사평가원 빅데이터 분석자료에 따르면, 2017년 아토피피부염 환자 가운데 20세 이상 성인의 비중은 43%에 달했다. 특히 성인 환자 중 증상이 심각한 중등도~중증 성인 환자들의 경우엔 극심한 가려움증과 이로 인한 수면장애 및 불안, 우울증 등으로 사회 생활에 어려움을 겪는 경우가 많았다. 하지만 지금껏 이들 환자에 장기적으로 투여 가능한 안전하고 효과적인 표준치료법은 부재한 상황이다. 경증 환자의 경우 ▲국소 스테로이드제 ▲항히스타민제 ▲국소 칼시뉴린 저해제 등을 사용하고, 중증 환자에서는 사이클로스포린과 같은 ▲전신 면역억제제를 사용하거나 ▲전신 스테로이드제를 한시적으로 사용할 수 밖에 없었던 것. 무엇보다 국소 치료제나 전신 면역조절제 등은 중등도 이상의 아토피 피부염 환자에서는 치료효과 개선이나 안전성 측면에서 한계가 명확하다. 대한아토피피부염학회 박영립 회장(순천향대 부천병원 피부과)은 "사이클로스포린과 같은 광범위한 면역억제제가 사용되고 있으나 고혈압, 신독성 등의 부작용의 위험으로 1년 이내 사용이 권고돼 있기 때문에 장기간 사용하기에는 어려움이 있다"고 말했다. 더욱이 "다른 전신면역억제제에 반응이 없거나 부작용 등으로 사용할 수 없는 환자들은 실상 치료 대안이 전무했다"며 "이런 환자들 중 한방 등 여러 병원을 전전하고 검증되지 않은 대체의학, 민간요법에 의지하는 소위 치료 난민까지 발생하는 안타까운 상황"이었다고 덧붙였다 표적약 두필루맙 20년만 등장 이어 인터루킨 표적약 네 개 품목 대기 이러한 이슈를 놓고, 최근 학계에서는 아토피 피부염의 발병기전이 복잡한 만큼 임상적 증상과 바이오마커에 따른 표현형(phenotype)에 맞춰 치료 전략을 새롭게 잡아가는 분위기다. 해당 질환의 병리기전을 십분고려해 생물학적제제 옵션에도 이해가 필요하다는 것. 이영수 교수는 "현재 정맥주사용 감마글로불린을 비롯한 메폴리주맙, 오말리주맙, 리툭시맙, 에팔리주맙 등이 임상을 진행하고 있고 이외 인터루킨 작용기전의 생물학적제제 옵션 임상 결과도 주목해볼 필요가 있다"고 밝혔다. 신규 치료 옵션으로 물망에 오르는 후보군은 여럿된다. 딱히 치료적 대안이 없었던 중등도 이상 아토피 피부염 분야에도 2017년 3월, 미국FDA에 승인을 받은 생물학적제제 옵션이 선봉에 섰다. 사노피 젠자임의 듀피젠트(두필루맙)는 20년 만에 등장한 아토피 피부염 표적 신약으로 주목을 받았는데, 피부암을 제외한 피부과 질환 치료제 가운데 처음으로 혁신 치료제 지정을 받은 것도 같은 이유에서다. 가장 큰 차별점은 표적 생물학적제제로서 아토피 피부염 환자에 지속적인 염증을 유발하는 핵심 매개 물질인 '인터루킨-4'와 '인터루킨-13'의 작용을 선택적으로 억제한다는 점이다. 이어 갈더마의 '네몰리주맙'을 비롯한 얀센의 '스텔라라(우스테키누맙)', 아스트라제네카의 '트랄로키누맙', 로슈의 '레브리키주맙'이 인간화 단일항체의약품으로 개발이 진행 중인 후발 옵션들이다. 네몰리주맙은 인터루킨-31을 표적으로 조절하면서, 중등도 이상의 아토피 피부염 환자들에 2상임상을 진행한 결과 가려움증에 있어 탁월한 결과지를 보였다. 이 교수는 "앞서 진입한 두필루맙도 가려움증에 개선효과를 보인 상황에서 아토피 피부염의 가려움증 작용기전에 직접적인 효과 비교도 필요할 것"이라고 설명했다. 인터루킨-12 및 23을 타깃하는 스텔라라의 경우 이미 건선과 건선성 관절염에 진입했지만, 최근 일본지역에서 중증 아토피 피부염 환자 79명을 대상으로 한 2상임상을 진행했다. 이 밖에도 트랄로키누맙과 레브리주맙은 인터루킨-13에 작용한다는 공통점을 가지는데, 트랄로키누맙은 '인간화 재조합 IgG4 단일 항체약물'이라는 특징을 가진다. 다만 레브리키주맙이 2상임상 결과를 기다리는 가운데, 트랄로키누맙은 2b상 임상을 마무리하고 최근 단독요법으로 3상임상 환자 모집에 돌입한 것으로 나타났다. 이 교수는 "최근 아토피 피부염 분야에 신규 생물학적제제들의 임상이 다양하게 진행되고 있는데 발병기전을 고려한 치료 전략의 접근 방식도 충분한 이해가 필요하다"고 덧붙였다. 다만 문제는 고가의 비용. 제약사들은 빠른 급여진입을 원하고 있지만 복지부는 고가의 항체신약가격에 난색을 표하고 있어 환자들이 혜택을 얻기위해서는 좀 더 시간이 걸릴 전망이다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 전반적 치료 혜택이 클 것으로 기대했던 강력한 콜레스테롤 강하전략에도 이른바 패러독스(역설)의 바람이 불기 시작했다. 고지혈증 환자에 나쁜 콜레스테롤로 분류되는 LDL-C 수치를 강력하게 낮추는 전략이, 장기적으로 출혈성 뇌졸중 위험을 증가시킬 수 있다는 부정적 임상근거들이 하나 둘 쌓이기 시작한 것이다. 특히 20년간 전향적으로 추적관찰을 진행한 대규모 코호트 임상결과는, 이러한 'LDL-C 패러독스'에 힘을 보태고 있어 귀추가 주목된다. 미국국립보건원(NIH)의 지원을 받은 전향적 코호트 분석 임상은 최근 국제학술지인 신경학회지(Neurology) 4월10일자 온라인판에 게재되며 학계 주목을 받고 있다. 하버드의대 연구팀이 진행한 해당 임상은 '여성건강 평가 임상(Women's Health Study)' 자료를 근거로 20년간 2만8000명 대상의 대규모 최장기 코호트 추적관찰을 진행한 결과지였다. 이에 따르면, LDL 콜레스테롤 수치를 70mg/dL 미만으로 너무 낮추는 것에는 출혈성 뇌졸중 발생 위험이 두 배 가까이 증가하는 것으로 나타났다. 특히 여성 환자의 경우 이러한 출혈성 뇌졸중 위험이 높게 나타났는데, 오히려 LDL-C 수치가 160 이상으로 높았던 환자에서는 위험도가 유의하게 높지 않았다는 점이 관전 포인트다. 더불어 중성지방(triglyceride) 수치가 너무 낮은 경우도 이러한 출혈성 뇌졸중 위험은 증가했다. 주저자인 하바드의대 Pamela Rist 교수는 논문을 통해 "통상적으로 여성에서 LDL 콜레스테롤 수치를 낮게 조절할 경우 심근경색을 비롯한 뇌졸중 발생에 유의한 혜택이 있는 것으로 알려졌지만, 이번 결과 출혈성 뇌졸중 위험에 대해서도 모니터링이 필요할 것으로 보여진다"고 강조했다. 고혈압을 동반했거나 흡연 여성의 경우엔 출혈성 뇌졸중 위험이 더욱 증가할 수 있다는 지적이다. LDL-C 강하전략 'U자형 곡선' 주목 "70 미만 환자 출혈성 뇌졸중 증가 경향" 현재까지 보고된 LDL-C 강하 혜택은 다양한 임상근거를 구축해 놓고 있다. 일반적으로 좋은 콜레스테롤로 알려진 'HDL-C' 수치가 낮고 LDL-C 수치가 높은 환자에서는, 허혈성 뇌졸중을 비롯한 심근경색 발생 위험이 느는 것과 관련이 깊다는데 공통된 입장을 보이는 상황이다. 하지만, 최근 임상결과들에선 LDL-C 수치를 너무 낮춰도 출혈성 뇌졸중 위험에 노출될 수 있다는 우려들이 나오기 시작했다. 일단 이번 'Women's Health Study' 임상은 여성 환자군만을 대상으로 지난 2004년에 종료가 됐다. 이후 20여 년간 임상등록자를 대상으로 장기간 추적관찰을 따로 진행한 결과였다. 참여자들에서 LDL-C를 비롯한 HDL-C, 총 콜레스테롤 수치, 중성지방을 종합적으로 평가한 것. 분석에는 대상 환자들의 연령과 흡연여부, 폐경 상태, 폐경호르몬 수치, 체질량지수(BMI), 당뇨병 및 고혈압 병력, 운동상태, 고지혈증약 복용 여부 등 다양한 조건이 고려됐다. 결과는 어땠을까. 비교적 젊은 연령대와 고지혈증약이나 고혈압약물을 복용하는 여성에서는 LDL-C 수치가 70 미만으로 아주 낮게 나왔다. 또한 이들은 정상 체중을 유지하고 폐경인 경우, 음주 습관이 잦은 경우가 많았다. 반면 LDL-C 수치가 160 이상으로 높게 나온 여성들에서는 고령 및 비만, 당뇨병이나 고혈압 병력, 흡연, 고지혈증약과 폐경호르몬 수치가 높게 나왔던 것. 평균 19.3년의 추적관찰 기간, 총 137명이 출혈성 뇌졸중 사건을 경험한 것으로 나타났다. 이들 대부분은 뇌내출혈(ICH) 소견(85명)을 보였고, 뒤이어 지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage)이 43명이었다. 더욱이 총 1069명의 여성이 LDL-C 수치가 70 미만으로 출혈성 뇌졸중 발생 비율이 0.8%로 나타나 70 이상인 여성군 0.4%에 비해 두 배 정도 유의한 차이를 보였다. 주목할 점은, 이러한 출혈성 뇌졸중 발생이 'U자형 곡선'을 그리며 연관성을 보였다는 대목이다. 다변량 분석 결과 LDL-C 수치가 100~129.9mg/dL에 속한 여성 환자들보다 70 미만이 경우에서 출혈성 뇌졸중 발생이 2.17배 높아졌기 때문이다. LDL-C 수치가 매우 높은 160 이상인 환자에서도 출혈성 뇌졸중이 증가하기는 했지만, 통계적으로 유의한 차이까지는 아니었다. 이외 LDL-C 수치가 70~99.9mg/dL이거나 130~159.9mg/dL에 포함된 여성에서도, 출혈성 뇌졸중 위험도는 유의한 수준까지 증가하지 않았다. 연구팀은 논문을 통해 "LDL-C 수치가 160 이상으로 높은 경우보다 70 미만으로 매우 낮은 여성에서 전반적으로 출혈성 뇌졸중이 높게 나온 것은 주목할 부분"으로 꼽았다. 중성지방의 경우엔 공복시 74mg/dL 이하로 매우 낮게 유지된 여성 환자에서, 높은 여성 대비 출혈성 뇌졸중 위험이 두 배가 올라갔다. 특히 출혈성 뇌졸중 유형중 지주막하 출혈 경향에 유의한 차이를 보였다. 이 밖에 HDL-C 또는 총 콜레스테롤 수치에는 출혈성 뇌졸중 발생 위험과 유의한 연관성을 나타내지 않았다. 연구팀은 "잠재적인 작용기전은 아직 명확히 밝혀진게 없지만, 일부 혈관벽의 경화도와 연관성을 추측해볼 수 있다"며 "해당 임상이 첫 시행된 때가 1990년대 초반임을 감안했을때 당시엔 스타틴 제제와 같은 강력한 지질강하제가 도입되기 전이라는 사실도 고려할 수 있다"고 전했다. 그러면서 "추후 낮은 콜레스테롤 수치에 장기적인 영향력을 평가해볼 필요가 있다"면서도 "특히 유전적으로 콜레스테롤 수치가 낮은 여성과 약물 치료를 통해 지질 수치가 낮게 나온 경우를 구분해 따져볼 필요가 있다"고 덧붙였다. 한편 해당 결과에 논평을 실은 존스홉킨스의대 심장내과 Erin D. Michos 교수는 "강력하게 LDL-C 수치를 조절하는데에는 출혈성 뇌졸중 발생이 있어서 다양한 논쟁이 이어지는 상황"임을 분명히 했다. 이어 "여러 질병역학적 코호트 임상에서도 해당 콜레스테롤 수치가 매우 낮은 환자군에서는 출혈성 뇌졸중 위험이 증가한다는 근거들이 나오고 있다"며 "환자별 차이를 충분히 고려해야겠지만, 스타틴이나 지질강하제의 사용에 전반적인 죽상경화성심혈관질환(ASCVD) 예방 혜택이 고려되는 상황에서 추가적으로 장기간 환자 예후에 대한 임상평가가 필요할 것"으로 전했다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 오랜기간 정체됐던 '쿠싱증후군' 분야에 새로운 약물 치료제의 처방권 진입이 가시화되고 있다. 현행 치료 옵션인 '케토코나졸' 성분에서 간독성 문제가 불거지며 약물 사용에 제동이 걸린데다, 이외 안전성을 겸비한 선택지가 딱히 없기에 관심도는 그만큼 높다. 처방권에 바짝 다가선 '레보케토코나졸(levoketoconazole)' 제제는, 이미 미국 및 유럽 보건당국에 희귀의약품 지정을 받은 약물로 쿠싱증후군 증상 개선효과와 안전성 검증에 좋은 평가를 받고 있다. 코르티솔 합성 억제제인 레보케토코나졸의 다기관 3상임상인 SONICS 임상 결과는, 올해 미국임상내분비학회(AACE) 연례학술대회 최신 임상세션에서 첫 구연발표되며 학계 주목을 받았다. 기존 케토코나졸 성분의 2S,4R 거울상 이성질체로 합성된 레보케토코나졸 제제가, 말초 부종이나 여성 환자의 다모증, 안드로겐 과다혈증 등 주요 임상증상을 개선하는 동시에 우려가 됐던 심각한 이상반응은 크지 않았다는 보고였다. 현재 쿠싱증후군의 1차 치료원칙은 외과적 수술을 통한 종양 제거지만, 수술에 실패한 경우 방사선 치료나 감마나이프 수술, 약물치료로 넘어가야 한다. 문제는 이들의 치료 성적이 좋지 않다는 점이다. 현재까지 개발된 약물 옵션은 부신 호르몬 합성을 억제하는 '케토코나졸(ketoconazole)'을 비롯한 '메티라폰(metyrapone)' '아미노글루테치마이드(aminoglutethimide)' 등이 선택지에 오른다. 하지만 쿠싱증후군 환자에 사용이 많던 케토코나졸은, 간독성 문제가 불거지며 지난 2013년 국내에서도 간손상 위험으로 식품의약품안전처가 사용에 제동을 건 상황이었다. 이러한 분위기 속에서 레보케토코나졸의 역할에 기대를 모으는 것이다. 유리 코르티솔 농도 정상 도달 30% 수준 주목 학회기간에 발표된 SONICS 임상을 살펴보면, 총 94명의 환자에서 쿠싱증후군 증상 개선에 주요 지표가 되는 '평균 24시간 소변 유리 코르티솔(mean urinary free cortisol, 이하 mUFC)'의 상승 정도를 평가했다. 정상 수치 범위의 상한선인 1.5배 이상을 넘겼는지 여부였다. 여기서 경구용 레보케토코나졸 투약군은 하루 두 번 300mg 용량으로 시작해 최대 600mg까지 1회 투약 용량을 늘려나갔다. 다만 내약성 측면에 문제가 생길 경우에는, 1회 투약 용량을 절반에 해당하는 150mg으로 줄이도록 임상 설계를 한 것. 전체 6개월간의 치료 결과, 이차 평가변수에 있어서 충분한 개선효과를 보였다. 쿠싱증후군 환자에서 주요 증상으로 거론되는 여드름을 비롯한 말초 부종, 여성 환자의 다모증(hirsutism) 개선에 유의한 혜택을 나타낸 것이다. 특히 여성 환자에서 평균 혈중 테스토스테론 수치를 0.32에서 0.12ng/dL로 떨어뜨리는 동시에 관련 임상 징후인 '안드로겐 과다혈증(hyperandrogenism)'을 개선시키는 결과를 확인했다. 삶의 질과 관련한 우울증 점수 개선에도 일부 효과가 관찰됐다. 남성 환자의 경우도 평균 혈중 테스토스테론 수치의 상승은 나타나지 않았다. 주저자인 오레곤생명과학대 신경외과 Maria Fleseriu 교수는 현장 브리핑을 통해 "레보케토코나졸은 코티솔과 테스토스테론의 합성을 모두 억제하면서 코티솔 과다 생성과 관련한 임상 증상의 유의한 개선 혜택을 검증했다"며 "여성 환자에서 문제가 되는 안드로겐 과다혈증의 증상 개선도 주목할 부분"으로 평가했다. 앞서 SONICS 임상은 작년 10월 유럽내분비학회 연례학술대회에서도 주요 톱라인 결과를 선보인 바 있다. 이에 따르면, 치료 6개월간 레보케토코나졸의 용량 증량 없이 mUFC 정상 수치에 도달한 환자는 30% 수준으로 용량을 증량한 환자에서는 다시 8%가 추가됐다. 여기서 일차 평가지표 가운데 하나였던 심혈관 위험인자에도 유의한 개선 결과지를 보였다. 연구팀은 "쿠싱증후군을 치료하지 않고 방치하면 심혈관질환이나 감염 등 합병증으로 사망할 위험이 크다"며 "주요 평가지표에 속했던 심혈관 위험인자 개선에 유의한 혜택을 보인 것은 이러한 측면에서 기대가 크다"고 밝혔다. "케토코나졸 발목잡은 간독성 이슈는 없어"…간수치 상승 소수 보고 이 밖에도 약물 안전성과 관련해선 오심 구토(31.9%)를 비롯한 두통(27.7%), 말초 부종(19.1%), 고혈압(17.0%), 피로(16.0%) 등이 보고됐다. 관건이었던 심각한 이상반응 발생은 4명의 환자에서 관찰됐다. 특정 간기능 관련 수치가 상승하거나 심전도상 QTc 구간이 길어지고, 부신피질 기능저하증(adrenal insufficiency)이 발생한 것이다. 하지만 해당 중증 이상반응이 나타난 환자는 결국 이러한 문제로 치료제 투약을 중단했고, 증상은 소실된 것으로 전했다. 세션 좌장을 맡은 동부버지니아의대 내분비내과 David Lieb 교수는 "쿠싱증후군에서 외과 수술 이후 코티솔 수치가 상승하는 환자들이 대부분"이라며 "문제가 되는 이상반응이나 증상 역시 이러한 코티솔 상승과도 관련이 깊다"고 설명했다. 그런 측면에서 코티솔과 테스토스테론을 모두 억제하는 레보케토코나졸은, 쿠싱증후군에 대안 옵션으로 가능성은 충분하다고 평가를 내렸다. 이유인 즉슨, 현행 치료제들인 케토코나졸에서는 간독성 문제가 '시그니포(파시레오타이드)'의 경우 당뇨병 진행 위험이, '미페프리스톤'에는 약물상호작용 이슈가 끊이지 않고 거론됐기 때문이다. 후기임상에서 일부 안전성 검증이 이뤄진 만큼, 레보케토코나졸이 가진 추가적인 유용성과 잠재적인 약물 안전성을 계속해서 모니터링 할 필요가 있다고 전했다. 한편 레보케토코나졸에 앞서 또 다른 신약후보물질도 주요 임상 결과지를 제시했다. 3상임상인 'LINC-3 연구' 결과를 발표한 '오실로드로스타트(Osilodrostat)'는 외과적 수술에 실패해 약물치료가 필요한 쿠싱증후군 환자를 대상으로 유의한 개선효과를 보여줬다. 레보케토코나졸과 마찬가지로 mUFC가 정상 수치로 조절된 환자 중 치료제를 계속 복용한 환자군에서는 정상 수치를 유지한 비율이 높게 나타난 것이다. 다만 해당 임상이 애초부터 '개념검증(proof-of-concept) 취지'로 목적을 잡고 있어, 추가적인 혜택 평가가 이뤄져야할 전망이다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 비타민D 복용에 따른 암예방효과를 놓고 상반된 임상결과가 나와 주목된다. 같은 날 국제의학술지 JAMA에 실린 두 편의 장기간 무작위대조군(RCT) 임상에서는, 비타민D 보충요법의 암예방효과에 서로 다른 평가를 내렸다. 특히 비타민D 보충요법이 수술적 절제를 시행한 위장관 암환자에서는 재발 예방에 효과가 없었다는 쪽과, 고용량을 사용할 경우 일부 대장암 환자에 무진행생존기간(PFS)이나 사망 위험을 낮출 수 있다는 입장으로 대척점에 섰다. 비타민D의 암예방 효과를 저울질한 무작위대조군임상 두 편의 결과는, 최근 JAMA 온라인판 4월 9일자에 동시에 게재됐다. 이들 결과는 최장기 추적관찰 연구로 비타민D 보충요법의 위장관 암 예방효과를 비교했다는데 공통점은 있었지만, 세부적인 평가에는 일부 차이를 보였다. AMATERASU 임상의 경우 위장관 암발생 환자에서 비타민D 보충요법의 '무재발생존율(relapse free survival)'을 알아보는 것이 주 목적이었고, SUNSHINE 임상에서는 전이성 대장암 환자에서 비타민D 용량에 따른 '무진행생존기간(PFS)'을 비교한 것이다. 먼저 일본 지케이의대 분자병리역학과 Mitsuyoshi Urashima 교수팀이 진행한 AMATERASU 임상은, 무재발 생존율에 있어 비타민D 복용은 유의한 개선효과를 확인하지 못했다고 보고했다(JAMA 2019;321(14):1361-1369). 417명의 위장관 종양 환자를 대상으로 비타민D를 하루 2000IU 씩 복용한 환자군과 위약군에서는 5년간 재발없이 생존한 사례에 큰 차이를 보이지 않았다는 대목. 연구를 살펴보면, 일본의 대학병원에서 2010년부터 2018년 2월까지 추적관찰을 진행한 결과였다. 임상 등록자들의 연령은 30세부터 90세로 식도부터 직장까지 1기~3기 악성종양이 발생한 환자가 포함됐다. 식도암 10%, 위암 42%, 대장암 48%의 분포를 보였다. 수술후 환자에서 비타민D3(콜레칼시페롤) 보충요법이 생존 개선에 효과가 있는지 알아보기 위해 혈중 비타민D 수치인 '25[OH]D'를 검사했다. 주요 평가 지표는 5년간 무재발생존율 또는 사망로, 이차 평가변수는 사망시까지의 전체 생존기간이었다. 그 결과, 재발 또는 사망 사례는 비타민D 복용군에서 50명(20%)으로 위약군 43명(26%)과 비교됐다. 주 평가지표였던 5년간 무재발생존율은 비타민D 복용군 77%, 위약군 69%로 유의한 차이가 없었다. 또한 5년간 전체 생존기간에 있어서도 각각 82%, 81%로 유의한 차이가 없었던 것. 연구팀은 "해당 환자군에서 비타민D 보충요법의 5년 무재발생존율에는 유의한 차이가 없었다"고 결론을 내렸다. 항암화학요법에 추가한 고용량 비타민D 보충 "PFS 및 사망 개선 일부 확인" 그런데 주목할 점은, 같은 날 게재된 SUNSHINE 임상은 다른 결론을 내리고 있다(JAMA 2019;321(14):1370-1379). 진행성 또는 전이성 대장암 환자를 대상으로 비타민D 용량에 따른 무진행생존기간(PFS)이나 사망 위험을 비교했을때 일부 차이를 확인한 것이다. 무엇보다 해당 대장암 환자에서 표준 항암화학요법에 추가해 고용량 비타민D3 보충요법을 시행할 경우, 과연 무진행생존기간에 개선 혜택이 있는지가 관전 포인트였다. 결과를 보면, 비타민D3 보충요법을 표준용량이 아닌 고용량으로 사용한 인원에서는 36%의 위험비가 줄었다. 미국내 11개 의료기관에서 진행된 해당 2상 RCT 연구인 SUNSHINE 임상은 2012년3월부터 2016년11월까지 진행됐다. 139명의 진행성 또는 전이성 대장암 환자에서 표준용량의 비타민D 보충요법과 고용량 보충요법을 비교한 결과, 무진행생존기간은 각각 13개월과 11개월로 유의한 차이를 보이지는 않았다. 하지만, 다변량 분석 평가에선 결과가 갈렸다. 고용량 비타민D 보충요법을 시행한 환자군에서는 PFS나 사망 위험비가 36% 개선되는 결과지를 제시한 것이다. 주저자인 미국 보스턴 다나파버암연구소 Kimmie Ng 교수는 논문에서 "추가적으로 대규모 무작위임상이 선행돼야겠지만, 이번 결과 해당 대장암 환자에서 고용량 비타민D 보충요법은 잠재적인 개선 혜택을 고려해볼 수도 있다"고 평가했다. 연구를 보면, 임상 등록환자들은 전이성 또는 진행성 대장암을 진단받고 항암화학요법으로 'mFOLFOX6'에 '베바시주맙' 병용치료를 2주간격으로 투약받고 있었다. 이들에서 비타민D 고용량 투여군과 표준용량 투여군으로 나누어 PFS를 일차 평가변수로, 객관적반응률(ORR) 및 전체 생존기간(OS), 혈중 25(OH)D 수치 변화를 이차 평가변수로 잡았다. 다변량 분석결과 PFS 및 사망 위험이 고용량 비타민D 투여군에서 36%가 줄은 것 외에는, 종양의 객관적 반응률이나 전체 생존기간에는 유의한 차이가 없었다. 또한 혈중 비타민D 수치 변화 역시 고용량과 표준용량 투여군에서 차이를 보이지 않았다. 논문에서는 "진행성 및 전이성 대장암 환자에서 비타민D 보충요법은 고용량과 표준용량 사용에 PFS 개선을 두고 유의한 차이를 보이지는 않았다"면서도 "추가적인 위험비 감소에는 고용량군에서 일정 혜택이 발견됐는데 이번 결과를 토대로 추가적인 다기관 RCT 임상을 진행할 필요성이 분명해졌다"고 강조했다. 한편 가장 빈번히 보고된 3등급 이상의 이상반응 측면에서도 항암화학요법에 추가한 고용량과 표준용량의 비타민D 보충요법은 백혈구 감소증(neutropenia)이나 고혈압에 있어 비슷한 발생률을 보였다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 항응고제와 C형간염 항바이러스제를 함께 복용하는 환자에 주의할 부작용은 없을까. 약물상호작용에 처방 관리가 필요한 상황에서, 경구용 항바이러스제(DAA)와 '자렐토' '엘리퀴스' 등의 경구용 항응고제(NOAC)를 같이 복용하는 환자의 경우 심각한 출혈은 발견되지 않는다는데 결론이 모아졌다. 특히 자렐토(리바록사반), 엘리퀴스(아픽사반), 프라닥사(다비가트란), 릭시아나(에독사반) 등은 항응고 작용기전에 일부 차이를 가지고 있지만 C형간염약과 어떠한 상호작용도 없었다는 평가다. 올해 제54회차 유럽간학회(EASL) 학술대회에는 이러한 궁금증에 답이 될만한 임상자료가 최신 임상세션에 발표되며 학계 주목을 받았다. 이에 따르면, NOAC과 DAA의 약물상호작용에는 큰 문제가 없었으며 항응고제 사용에서 흔히 우려가 되는 중증 출혈 문제도 나타나지 않았다는 것이다. 전체 54명의 환자 가운데 12명(22.2%)가 이상반응을 경험했지만, 단순 출혈 에피소드는 오직 2건에서만 관찰됐다. 이러한 출혈 보고 증례도 멍이 관찰되는 경증 출혈 수준이거나 혈중 헤모글로빈 수치가 낮아지는 경우가 전부였다. 다만 다른 항응고제와 달리 아픽사반과 DAA를 함께 복용하는 C형간염 환자에서만 해당 출혈 사건이 보고된 것은 주목할 점이다. 스코틀랜드 국립보건원 Kathleen Davidson 박사는 "아픽사반, 에독사반, 리바록사반, 다비가트란 등의 경구용 항응고제는 CYP34A 및 P-glycoprotein의 기질이므로 C형 간염 항바이러스제와의 약물간 상호작용에 민감하게 반응한다"며 "이로인해 NOAC 사용에 노출될수록 출혈 위험도 증가할 수 있는 것"이라고 설명했다. 하지만 예상과 달리 실제 분석 결과에서는, 항응고제를 병용하는 C형간염 환자에 혈중 모니터링을 통해 출혈 사건은 문제가 되지 않았다는 의견이다. 소수 보고된 경증의 출혈 사건마저도 치료 과정이 지남에 따라 자체 해결된 것으로 확인됐다. 연구팀은 "주목할 점은 이번 결과 심각한 출혈 발생이 한 건도 보고되지 않았다는 대목"이라며 "추후 코호트 임상규모와 간경화 동반 환자 등으로 범위를 더 확장해 결과를 알아볼 필요가 있을 것"으로 덧붙였다. 한편 이번 연구는 영구 지역에서 항응고제와 C형간염 항바이러스제 DAA를 함께 복용하는 환자들을 대상으로 2017년 6월부터 2018년 5월까지 분석한 결과다(초록번호 THU-130). 참가자들의 평균 연령은 46세로 80%가 남성이었다. 이 가운데 리바록사반 처방 비율이 68.5%로 가장 많았으며, 아픽사반(25.9%)이 뒤를 이었다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| '비타민D 결핍증'이 염증성 장질환에서도 관리가 필요한 위험인자로 지목됐다. 지용성 비타민으로 소장 및 대장 면역체계 활성화에 관여하는 동시에, 궤양성 대장염의 예측지표로 자리잡은 '칼프로텍틴' 수치 증가와도 밀접한 관련성을 보였기 때문이다. 또한 비타민D를 포함한 페리틴, 엽산 등의 미량영양소 결핍도 국내 크론병 환자에는 주요 위험인자로 거론되며 각별한 관리가 필요해질 전망이다. 올해 대한장연구학회 연례학술대회(IMKASID 2019)에서는 크론병이나 궤양성 대장염이 속한 염증성 장질환(IBD) 분야에 비타민D의 임상적 유용성을 따져보는 다양한 연구 결과들이 공개됐다. 궤양성 대장염 환자에 비타민D의 임상적 가치를 발표한 충북의대 소화기내과 박지숙 교수팀은 "지금껏 비타민D의 유용성은 크론병, 궤양성 대장염 등 염증성 장질환 분야에서도 유용한 혜택이 활발히 연구되는 분위기"라고 전했다. 이어 "지용성 비타민인 비타민D가 체내 칼슘과 인의 수치를 조절해 뼈 건강에 유의한 역할을 하는 동시에 소장 및 대장, 림프구 등 면역체계에도 광범위하게 작용을 하기 때문"이라며 "하지만 궤양성 대장염 환자에서 혈중 비타민D의 수치가 임상적으로 어떠한 연관성을 가지는엔 명확한 임상적 근거가 부족했던 상황"으로 지적했다. 따라서 박 교수팀은 해당 환자에서 비타민D 수치에 따른 환자 삶의 질에 주목했다. 총 81명의 궤양성 대장염 환자에서 체내 비타민D 수치를 알아보는 '25-(OH) Vitamin D 검사'를 진행해 환자의 질병 활성도 및 염증성 단백질인 CRP, 알부민, 대변의 칼프로텍틴을 비교한 것. 이들의 연령은 19세부터 82세까지로 평균 비타민D 수치는 18.6±0.9ng/mL이었다. 주목할 점은 전체 81명 중 75명(92.6%)가 비타민D 수치가 30ng/mL 미만인 결핍증 소견을 보였다는 것. 결과에 따르면, 궤양성 대장염의 주요 바이오마커로 꼽히는 대변 칼프로텍틴 수치와 비타민D 수치에는 일부 연관성이 나타났다. CRP나 알부민, 질병 활성도와 비타민D 수치에 유의한 관련성은 포착되지 않았지만, 비타민D 결핍증 환자에서는 칼프로텍틴 수치가 높게 나타난 것이다. 이외 스테로이드 또는 흡연여부 등은 비타민D와 유의한 관련을 보이지 않았다. 박 교수팀은 현장 포스터 발표를 통해 "비타민D 결핍은 궤양성 대장염 환자에서 매우 흔하게 관찰된다"면서도 "비타민D 수치와 CRP, 알부민, 삶의 질 등에는 관련이 없었지만 칼프로텍틴 수치는 전반적으로 높게 나타났다"고 설명했다. 미세영양소 결핍증 관리 "젊은 연령·장절제술·크론병" 인제의대 박용은 교수(해운대백병원 내과)팀도 비타민D를 포함한 수용성 비타민인 엽산, 비타민B12, 페리틴 수치에 주목해 한국인에서 유병률과 위험인자를 따져봤다. 염증성 장질환 환자에서 빈번히 발생하는 미량영양소(micronutrient) 결핍증에 주목한 것이다. 박 교수팀은 현장 포스터 발표를 통해 "이러한 영양소 결핍증은 질병 활성도와 관련해 설사를 비롯한 식이섭취 결핍, 식욕부진 등과 주로 관련이 있다"면서 "문제는 이렇지만 미량영양소 결핍증의 위험인자와 유병률에 임상적 연구자료는 많지가 않은 실정"이라고 밝혔다. 총 205명의 환자를 대상으로 2016년 1월부터 2017년 3월까지 이들 미량영양소와 관련한 혈액검사를 실시해 결과를 비교했다. 후향적 분석 결과, 미세영양소 결핍증 발생 위험은 크론병 환자에서 39% 높게 나타났다. 박 교수는 "미세영양소 결핍증은 상대적으로 높은 비율로 나타났다"며 "특히 크론병을 비롯한 장 수술, 젊은 연령대에서 결핍증 위험이 높았다"고 설명했다. 그러면서 "염증성 장질환 가운데서도 젊은 연령의 장절제술을 받은 크론병 환자에서는 미세영양소 결핍증에 각별한 주의를 기울여야 할 것"으로 조언했다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 고혈압 환자에서 '혈압 변동성'이 뇌졸중 예방에 주요 인자로 지목되고 있다. 혈압 변화가 큰 환자에게서 뇌졸중 발생률이나 재발률이 높게 나타난다는 인과관계가 하나 둘 확보되는 상황인 것. 더욱이 고혈압 치료제마다도 반감기나 지속시간이 달라 혈압 변동성에 차이를 보이고 있어, 향후 뇌졸중 예방효과를 고려한 처방 선택지 변화도 주목된다. 혈압 변동성과 심뇌혈관질환 사이의 연관성은 최근들어 확고한 임상적 근거들을 쌓아가고 있다. 혈압이 안정적으로 유지되는 경우와 달리 측정시마다 널뛰는 환자들을 비교한 결과 '혈압 변동성(Blood pressure Variability)'이란 개념이 대두됐고, 이러한 혈압 변동성이 심한 환자들에서는 뇌졸중 및 심장질환 발생 가능성이 높다는 연구 결과들이 하나 둘 나오기 시작한 것이다. 무엇보다 학계 전문가들은 혈압 변화가 심한 고혈압 환자들에선 뇌졸중 재발에도 유의한 영향을 미친다는 평가를 내린다. 올해 1월 미국심장협회 학회지(JAHA)에 게재된 대규모 ASCOT-BPLA 연구와 ALLHAT 임상의 첫 사후분석 결과도 혈압 변동성과 뇌졸중 재발에 관련성을 주목했다. 뇌졸중 병력자를 대상으로 진행한 해당 결과지에서, 혈압 변동성이 뇌졸중 또는 일과성 허혈발작 재발에 유의하게 영향을 보였다. ASCOT-BPLA 연구에 참여한 뇌졸중 병력자 2046명을 분석한 결과, 환자의 12.3%에서 뇌졸중이 재발했으며 재발 환자의 경우 비뇌졸중 환자군 대비 큰 폭의 혈압 변동성을 나타냈다. 더불어 ALLHAT에 등록된 뇌졸중 병력 환자 2173명의 추가 분석 결과를 통해서도, 혈압 변동성이 뇌졸중 재발의 위험요인이라는데 힘이 실렸다. 주목할 점은 이러한 혈압 변동성이 환자가 투여받은 항고혈압제에 따라서도 차이를 보였다는 대목. 이에 따르면, 칼슘채널차단제(CCB)인 암로디핀을 투여받은 환자들은 아테놀롤 투여군 대비 혈압 변동성이 유의하게 낮았다. 연구를 주도한 서울아산병원 신경과 권순억 교수는 메디칼타임즈와의 인터뷰에서 "고혈압이 뇌졸중에 가장 중요한 위험 원인이라는 것이 설명됐지만 실제 뇌졸중 환자들을 대상으로 진행한 고혈압 관리 연구가 많지는 않았다"고 상황을 전했다. 그러면서 "혈압조절에 심장질환 및 뇌졸중 예방효과 데이터가 어느정도 확보되면서 혈압 변동성의 중요성도 최근 10년 사이에 함께 대두됐다"고 설명했다. 이번 결과지에서는 세 가지 관전 포인트를 꼽았다. 혈압 변동성이 큰 환자의 경우 뇌졸중 발생률이 높은데 더해, 혈압 변동성이 낮은 환자군 대비 뇌졸중 재발 위험도 더 증가한다는 평가다. 또한 고혈압 치료제에 따라서도 뇌졸중 재발률이 달라진다는 설명이다. 권 교수는 "(약물과 관련해선) 상이한 작용기전으로 인해 혈압 변동성에 영향을 미치는 것으로 생각되지만 가장 중요한 것은 약제의 반감기다. 반감기나 지속시간 등이 혈압 관리에 중요하다"고 강조했다. 뇌졸중 2차 예방 "혈압 변동성 관리 임상근거 수집 관건" 권 교수는 "ALLHAT 연구에 사용된 베타 차단제, 아테놀롤 경우 효과 지속 시간이 짧기에 혈압변동성이 커질 수 밖에 없다"며 "아테놀롤 치료군은 혈압변동성도 크고 뇌졸중 재발 위험성도 타 약제인 암로디핀에 비해 높은 것으로 확인됐다"고 말했다. 반면 암로디핀 투약군에서는 아테놀롤 치료군에 비해 혈압 변동성이 안정적이며 뇌졸중 재발률 또한 낮게 나타났다. 현재 고혈압 약제를 보면 CCB 가운데 반감기가 긴 편인 암로디핀 계열의 치료제가 가장 선호하는 약제로 실제 임상에서도 널리 사용되고 있다. ACE 억제제나 ARB 제제 경우도 반감기가 길다는 장점은 있다. 권 교수는 "ACE 억제제는 부작용으로 인해 실제 임상에서 사용이 이뤄지지 않는 경우가 많다"며 "ARB 계열의 치료제는 주로 사용되고 있지만, 약제마다 반감기에서 차이가 크게 나타나 혈압변동성에 대한 ARB 치료제 전반적인 데이터는 부족하다. 그렇기에 ARB 치료제가 CCB 치료제보다 좋다고 단언할 수는 없다"고 평가했다. 그러면서 "최근 출시된 ARB 계열 치료제의 경우 반감기가 개선된 약제도 다수 있지만 치료제 별 혈압 변동성 관리에 대한 내용은 임상적 근거가 더 필요하다"며 "암로디핀은 데이터가 충분히 수집됐기에 실제 임상에서 선호되는 약제"로 언급했다. 때문에 뇌졸중학회에서도 예방효과 측면에서 해당 계열 약제들의 사용을 우선 권고하는데 의견을 모으고 있다. 뇌졸중임상연구센터의 뇌졸중 진료지침을 보면, 뇌졸중 일차 예방을 위해서는 특정한 종류의 항고혈압제를 선택하는 것보다는 적절하게 혈압을 떨어뜨리는 것을 강조하는 동시에 특별한 적응증이 없고 동일한 혈압강하 조건에서는 베타차단제보다는 CCB나 ARB의 사용을 추천했다. 권 교수는 "혈압 변동성이 심한 경우 효과가 24시간 이상 지속되는 약제로 변경하거나 24시간 BP 및 가정 혈압을 측정한 데이터를 통해 약제 변경 등에 고려가 필요하다"고 전했다. 끝으로 "ASCOT-BPLA, ALLHAT 사후분석 연구가 나왔지만, 여전히 혈압 변동성에 대한 직접적인 데이터가 부족한 상황"이라며 "최근 대한고혈압학회에서도 데이터 수집을 위해 노력 중에 있다"고 전했다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 하루 한 번 먹는 'GLP-1 작용제' 계열 당뇨병 치료제의 등장. 지금껏 출시한 GLP-1 계열약들 모두가 주사제 방식을 채용했다는 점에서, 향후 DPP-4 억제제 및 SGLT-2 억제제 등 경구제 옵션과의 직접적인 경쟁도 주목된다. 다만 혈당조절과 체중감소 효과, 심혈관 혜택을 탑재한 먹는 약으로서의 효과는 합격점을 받았으나 고용량 제형에서 위장장애 등 부작용 이슈가 포착되며 절반의 성공이란 꼬릿말을 달았다. 주 1회 피하주사제로 첫 선을 보인 '세마글루타이드(제품명 오젬픽)'의 경구제 버젼 임상은, 올해 미국내분비학회(ENDO)에 발표되는 동시에 의학 학술지인 JAMA 최근호에도 게재됐다. 무엇보다 발표된 PIONEER-3 결과는, 제2형 당뇨 환자들에 처방 점유도가 높은 DPP-4 억제제 '자누비아(시타글립틴)'와 효과 및 안전성을 비교했다는데 눈길을 끌었다. 이에 따르면, 경구용 세마글루타이드는 자누비아 대비 당화혈색소(HbA1c) 강하효과와 체중감소 혜택이 앞섰다. 주저자인 미국 미국달라스당뇨병연구센터 줄리오 로젠스톡(Julio Rosenstock) 박사는 "임상에 등록된 환자 대부분은 1차 약제인 메트포르민 등의 사용에도 불구하고 효과적인 혈당조절이 어려운 환자들이었다"며 "경구용 세마글루타이드 고용량 제형은 시타글립틴과 비교해 당화혈색소를 유의하게 낮추는 효과를 보였다"고 밝혔다. 해당 3a상 연구에는 전 세계 14개국 206개 의료기관에 당화혈색소 수치가 7.0~10.5% 범위에 속한 제2형 당뇨병 환자 1864명이 등록됐다. 여기서 시타글립틴100mg 제형과 경구용 세마글루타이드 3mg(저용량), 7mg 또는 14mg(고용량) 1일 1회 용법의 효과와 안전성을 비교한 것. 일차 평가변수였던 당화혈색소 수치 변화를 보면, 경구용 세마글루타이드 고용량에 속하는 7mg, 14mg 투약군에서는 각각 1.0%, 1.3%가 줄어들어 비교군이었던 시타글립틴 0.8% 감소보다 유의하게 앞섰다. 더불어 이차 평가변수인 체중감소 측면에서도 경구용 세마글루타이드 7mg, 14mg 투약군의 경우 각각 2.2kg, 3.1kg이 줄어 시타글립틴 투약군 0.6kg 감량보다 많게는 5배 이상의 차이를 보였다. 하지만 저용량인 3mg 제형에서는 당화혈색소 조절이나 체중감량에 있어 뚜렷한 차이를 보이지 않았다. 효과 이외에 주목할 점은 부작용 문제였다. 경구용 세마글루타이드 고용량 제형에선 시타글립틴 대비 위장관계 이상반응 발생이 높게 나왔기 때문이다. 용량 늘수록 위장장애 및 감염 등 부작용 이슈…내약성 문제 솔솔 실제 PIONEER-3 임상을 들여다 보면, 안전성에 아쉬운 결과지를 보여주고 있다. 용량별로 부작용 발생 이슈가 차이가 나는데 고용량 제형에서는 위장관장애가, 3mg과 7mg에선 시타글립틴 투약군과 마찬가지로 감염증 문제가 포착됐다. 위장장애 대부분은 경증에서 중등증 수준이었지만 용량이 높아질 수록 발생률도 7.3%, 13.4%, 15.1%로 따라 증가했다. 이는 시타글립틴에서 보고된 6.9%와는 비교되는 수치였다. 위장장애로 인해 투약을 조기에 중단한 사례 또한 경구용 세마글루타이드 투약군에서 크게 늘었다. 시타글립틴 투약군에서 5.2%로 보고된 반면, 세마글루타이드 투약군에서는 용량 증가에 따라 각각 5.6%, 5.8%, 11.6%로 올라갔다. JAMA 학술지에 편집자 논평을 실은 워싱턴의대 아일 허쉬(Irl B. Hirsch) 교수는 "PIONEER-3 임상에서 경구용 세마글루타이드 고용량 제형은 위장관 이상반응이 높게 나타나면서 효과 대비 내약성에 균형을 잡기가 어려워졌다"고 지적했다. 이어 "용량에 따른 위장관 이상반응이 높게 나왔다는 것은 장기적으로 치료제를 복용하는 환자에 누적 용량이 증가할 수 있기 때문에 처방에 제한점으로 작용할 수도 있다"고 평가했다. 다만 설폰요소제와 시타글립틴을 병용한 환자군의 경우 증상성 저혈당 발생이 8.4%로 높게 나온 것과 달리 경구용 세마글루타이드 3개 용량은 각각 4.9%, 5.2%, 7.7%로 상대적으로 낮게 보고됐다. 시장 진입 올해 하반기 예상, 두 개 적응증 신약신청 돌입 현재 개발사인 노보노디스크는 경구용 세마글루타이드와 관련한 두 건의 신약신청서(NDA)를 미국FDA에 제출한 상태다. 첫 번째는 성인 제2형 당뇨병에서 혈당개선을 목적으로 식이와 운동에 이은 약물 보조요법으로서다. 해당 적응증으로는 올해 10월 최종 결과가 나올 예정. 두 번째 적응증은 동일 환자에서 심혈관위험을 줄이는 혜택으로, 올해말 결과 발표를 기다리고 있다. 한편 지금껏 경구용 세마글루타이드 관련 임상은 작년 미국당뇨병학회(ADA)에 PIONEER-1 임상이 공개된데 이어 PIONEER-2, PIONEER-4, PIONEER-7 결과가 속속 발표됐다. 특히 심혈관 아웃콤에 일부 혜택을 확인한 PIONEER-6 주요 결과가 작년 11월 공개됐다. 해당 임상의 전체 데이터는 오는 6월 11일 ADA 연례학술대회에서 공개될 예정이다.