|메디칼타임즈=원종혁 기자| '1년 열두 번의 주사요법으로 에이즈 치료를 이어간다. 가능할까.' 에이즈(HIV 감염) 치료 분야에도 장기지속형 주사제의 진입이 가시화되고 있다. 매일 다량의 항바이러스제를 복용해야 하는 기존 경구제 병용요법과 달리, 한달 내지 두달에 한번 꼴로 주사하는 새로운 에이즈 관리방안이 마지막 절차를 밟고 있기 때문이다. 현재 에이즈 환자 관리 방안이, 감염 환자의 바이러스 활동을 최대한 억제해 2차 감염을 예방하는 방향으로 잡힌 상황에서 차후 장기지속형 주사제의 역할도 부각될 전망이다. 올해 레트로바이러스 및 기회감염학회(CROI, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) 학술회에서는 에이즈 분야 첫 장기지속형 주사제인 GSK의 '카보테그라비르'의 최신 3상임상 결과가 공개됐다(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02938520). 카보테그라비르와 에듀란트(릴피비린)를 함께 쓰는 장기지속형 주사제의 병용전략은, GSK 에이즈약 전문기업인 비브 헬스케어와 릴피비린을 보유한 얀센이 2016년 공동 개발 파트너십을 체결하면서 본격 담금질이 시작됐다. 작년 3월에도 GSK와 얀센은 에이즈 치료전략과 관련한, 카보테그라비르와 릴피비린 병용요법의 3상임상인 ATLAS(Antiretroviral Therapy as Long-Acting Suppression, 장기 지속 바이러스 억제 항레트로바이러스 요법) 및 FLAIR(First Long-Acting Injectable Regimen, 첫 장기 지속 주사제 요법)의 48주 차 통합 데이터를 공개한 바 있다. 이번에 공개된 3상임상 'FLAIR 연구'는 작년 48주차 데이터에 이은, 96주차 결과였다. 해당 임상에는 HIV-1에 감염된 566명의 성인 환자들이 등록됐으며 미국을 비롯한 캐나다, 프랑스, 독일, 이탈리아, 일본, 네덜란드, 러시아, 남아프리카, 영국, 스페인 등 의료기관에서 진행됐다. 여기서 관건은, 월1회 투약하는 장기지속형 주사제 카보테그라비르와 릴피비린을 병용하는 전략을 기존 표준요법인 경구제 3제 병용요법인 '트리멕(Triumeq, 돌루테그라비르/아바카비르/라미부딘)'과 비교하는 것이었다. 앞서 카보테그라비르 병용요법은 48주차 비교 결과에서도 항바이러스 효과와 안전성에 있어서 비열등성을 제시했었다. 바이러스 억제효과 비열등성 확인 "주사부위 이상반응 80% 수준 지적" 96주차 주요 결과를 보면, 항바이러스 유지효과에 있어 '혈중 HIV-1 RNA가 50카피 이상(c/mL)' 보고된 환자 비율이 각각 3.2%(283명 중 9명)로 비열등한 결과를 나타냈다. 더불어 'HIV-1 RNA가 50c/mL 미만'으로 유지되는, 바이러스 억제율에 있어서도 카보테비르+릴피비린 병용주사군은 86.6%로 트리멕 89.4%와는 유의한 차이가 없었다. 항바이러스제 사용에서 중요한 '확정된 치료 실패(Confirmed virologic failure, CVF)' 보고도 없었다. 48주와 96주차 결과 모두에서 트리멕 치료군과 CVF 차이는 없었던 것. 다만 비교군이었던 트리멕 치료군에서는 치료 64주차에 치료 관련 응급 내성 문제가 아닌, CVF가 보고됐다. 안전성에 있어서도 내약성은 합격점을 받았다. 트리멕 치료군과 카보테그라비르 병용군에서는 중증 이상반응(SAEs) 발생 비율이 비슷하게 보고된 것. 다만 중증 이상반응 발생률과 달리, 이상반응으로 인한 투약 중단 비율이 카보테그라비르 투약군에서 4.2%로 트리멕 투약군 1.4%와 달리 다소 높게 나왔다는 점은 주목해볼 필요가 있다. 이외 치료 96주차 카보테그라비르 병용군에서는 주사부위 이상반응(injection site reaction)이 88%로 높게 관찰됐다. 이러한 주사부위 이상반응의 99.4%는 경증에서 중등증 수준이었으며 2.1%만이 주사 관련 이상반응으로 투약을 중단한 것으로 보고했다. 제1저자인 영국 퀸메리의대 클로에 올킨(Chloe Orkin) 교수는 "카보테그라비르와 릴피비린 병용전략이 매일 먹어야 하는 경구제 병용요법과 비교해 장기간 항바이러스 효과나 좋은 내약성을 확보한 것은 주목해볼 만 하다"면서 "현재 365일 매일 항바이러스제를 복용해야하는 HIV 감염자들에서, 투약 부담이 연간 12회로 줄어드는 방안이 현실화될 수 있을 것"이라고 내다봤다. 길리어드 "에이즈 예방요법"vsGSK "장기지속형 주사" 다른 노선 더불어 3상임상인 'ATLAS-2M 연구'를 통해 카보테그라비르 병용요법의 투약 스케쥴은 두 달 간격으로 까지 늘어날 전망이다. HIV 치료를 위한 첫 장기 지속형 주사제로 주목을 받는 상황에서 해당 임상 결과, 카보테그라비르와 릴피비린을 병용하는 전략은 8주 간격의 투약 스케쥴로도 기존 4주 간격을 대체하는 바이러스 억제효과를 인정받았다. 해당 임상은 이전 항바이러스 치료에 실패한 경험이 없는 HIV-1에 감염된 성인 1045명을 대상으로 48주간의 치료기간 동안 8주 간격의 투약 스케쥴과 4주 간격 치료 스케쥴을 비교한 결과였다. 한편 에이즈 치료제 전문 기업으로 평가되는 길리어드와 GSK의 최근 행보도 주목해볼 필요가 있다. 길리어드 사이언스가 2018년 2월 자사 '트루바다'를 이용해 국내 HIV-1 감염 예방요법에 최초 적응증을 허가받은 것과 달리, GSK(비브 헬스케어)는 "감염군의 바이러스 활동을 억제해 2차 감염 피해를 차단하는데 우선 목표를 둔다"는 입장을 분명히 밝혔다. 길리어드가 에이즈 치료에 백본요법으로 사용되는 트루바다(테노포비르/엠트리시타빈)로 'HIV-1 노출 전 예방요법(PrEP)'에 허가범위를 넓히며 본격 행보에 나선 반면, GSK는 국내 정서상 바이러스 노출전 예방요법을 당장 적용하기 보다는 단계적 접근방식이 필요할 것이란 분석을 내놓고 있는 것이다. GSK 에이즈약 전문기업인 비브 헬스케어 선임 글로벌 메디컬디렉터인 안느믹 드 루이터 박사는 "1987년부터 환자를 진료한 임상의 입장에서도, 에이즈 감염 전파를 막는데 우선 목표는 감염 환자의 바이러스 활동을 최대한 억제해 2차 감염을 예방하는데 있다"고 설명했다. 그는 이어 "에이즈 환자들은 여전히 사회적 편견과 낙인에 힘들어한다. 이러한 분위기에서 차후 장기지속형 주사제의 역할이 중요해지는 이유"라고 설명했다. 아울러 그는 "한국의 경우 에이즈 진단과 치료에 쉬쉬하는 분위기에서, 예방요법이 정착하는데엔 상당한 시간과 전략이 필요할 것"이라며 "고위험군 발굴과 이들 모두에 무조건적인 예방전략을 짜는 것에는 상호보완적인 관리전략이 논의돼야 한다"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈=원종혁 기자| 류마티스 관절염을 시작으로 건선성 관절염, 궤양성 대장염, 아토피 피부염, 원형 탈모까지. '경구용 JAK 억제제'들의 적응증 확장과 처방권 경쟁이 가열양상을 보이고 있다. 지난 십수년간 자가면역질환 분야에는 TNF-알파와 인터루킨(IL) 치료제 등을 필두로한 생물학적제제(주사제)들이 패권을 쥐고 있었던 상황. 하지만 최근들어, 경구용 JAK 억제제의 시장 침투와 주사제에서 경구제로의 처방 전환이 급물살을 타면서 처방 주도권 싸움이 치열해진 것이다. 먹는 약이라는 특장점을 앞세운 이들 경구 옵션은, 계열약 최초 선발품목이었던 화이자 '젤잔즈(토파시티닙, tofacitinib)'를 필두로 릴리 '올루미언트(바리시티닙, baricitinib)', 아스텔라스제약의 '스마이랍(페피시티닙, peficitinib)'이 최근 국내 처방권에 연이어 등장했다. 동시에 해외지역에서는 신규 후발품목으로 애브비 '린보크(RINVOQ, 유파다시티닙 upadacitinib)'와 길리어드 '필고티닙(filgotinib)', 화이자가 아토피 피부염 분야만을 따로 뽑아 준비 중인 새 JAK 억제제 'PF-04965842(국소 제형)' 등이 시장 진입을 차례로 대기 중에 있다. 실제로 경구용 JAK 억제제 시장 경쟁은 열기를 이어오면서 처방 성장세도 두드러졌다. 류마티스관절염을 비롯한 건선성 관절염, 궤양성 대장염 등에 처방 범위를 넓히며 작년 글로벌 매출 집계 17억7000만 달러(한화 2조 1,450억원 규모)의 매출을 기록한 것이다. 먼저 2012년 최초 진입한 화이자제약의 젤잔즈는, 적응증 확대 전략과 치료적 지위를 차근히 올려나가면서 글로벌 시장에서 2배 가까운 매출 성장세를 보였다. 이는 처방 초기 신규 환자로만 한정됐던 JAK 억제제의 처방 범위가 확대된 것도 주요한 이유로 풀이된다. 마찬가지로, 국내 역시 젤잔즈 급여 확대 이후 생물학적제제와 동등한 위치에서 처방이 가능해지면서 주사제에 부담을 느끼던 신규 환자들의 유입이 증가하는 등 경구제로의 처방 변화는 두드러졌다. 여기서 적응증 범위 확대를 빼놓을 수 없다. 젤잔즈는 2014년 류마티스 관절염 치료제로 국내 허가 된 이후, 2018년 9월 경구용 JAK 억제제 가운데 처음으로 5mg 용량이 궤양성 대장염 및 건선성 관절염에 적응증을 확대 승인받았다. 이와 관련해, 2010년 이후 굵직한 변화를 보인 미국소화기학회(ACG) 궤양성 대장염 임상진료 지침의 경우도 경구용 JAK 억제제의 유효성에 강력한 힘을 실어줬다. 새롭게 권고된 생물학적제제의 업데이트 목록에는, 지난 십수년간 사용한 '레미케이드(인플릭시맙)' '휴미라(아달리무맙)' 등 TNF 억제제 다수를 비롯한 TNF 알파 억제제 치료에 반응이 없는 환자에서는 항인테그린항체 약물인 '베돌리주맙(제품명 킨텔레스)' 및 JAK 억제제 젤잔즈를 가장 주목할 치료제로 권고한 것이다. 특히, 중등도 이상의 활동성 궤양성 대장염 환자에게는 1차 치료요법 및 이전에 TNF 억제제 치료에 실패한 환자의 치료로 '적극 권고(strong recommendation)'했다는게, JAK 억제제 젤잔즈에게는 또 다른 처방 시장을 마련해놓은 셈이었다. 중앙의대 소화기내과 최창환 교수는 "생물학적제제는 초기 반응이 매우 좋은 약제지만 주사라는 불편한 점이 있고 단백질제제다보니 시간이 지나면 면역성이 있어서 항체가 생기면서 치료 반응이 소실될 수 있다"며 "젤잔즈는 그런 측면에서 경구제라는 점과 이론적으로 치료 반응 소실이 없을 것이란 장점을 고려할 수 있을 것"이라고 평가했다. 궤양성 대장염부터 아토피 및 건선성 관절염까지 "영역 확장 진행 중" 젤잔즈의 맞수로 평가되는 릴리 올루미언트의 행보도 주목해볼 만하다. 젤잔즈에 이어 급여권에 안착하면서, 현재 다양한 적응증 확보에 속도를 내는 분위기다. 젤잔즈와 차별화되는 노선으로, 환자 분포가 많은 아토피 피부염 적응증 시장을 선택한 것. 먹는 류마티스관절염약으로는 젤잔즈에 이은 두 번째 진입 품목으로 평가되지만, 해당 적응증을 놓고는 첫 진입이 주목되는 이유다. 동종 JAK 억제제 계열 후발품목들 대부분이 올루미언트의 뒤를 이어 아토피 후기 임상을 진행 중인 터라, 향후 처방권 경쟁도 불가피하다. 이외 올루미언트는 작년 3월, 중증 원형 탈모증을 적응증으로한 다국가 임상 'BRAVE-AA1 연구'에도 돌입했다. 다국가 2/3상 임상인 해당 연구는 총 725명의 환자 모집을 목표로 서울대병원, 강동경희대병원, 가톨릭대성바오로병원 등 국내 11곳 주요 대학병원에서 임상을 진행하는 상황. 더불어 작년 8월 미국FDA로부터 중등증 이상의 류마티스관절염에 허가를 받고 글로벌 허가작업을 시작한 애브비 린보크와, 올해 1월 국내 출시작업을 마친 한국아스텔라스의 JAK 억제제 스마이랍도 잰걸음을 보이는 품목이다. 스마이랍은 지난달 23일 1일 1회 복용하는 경구제 시장에 출사표를 던지면서, 기존 질병조절 항류마티스제제(DMARDs)에 적절하게 반응하지 않는 환자들에 처방을 넓혀나가겠다는 입장을 밝혔다. 여기서 후속 경구용 JAK 억제제들도 시장 진입이 늦은만큼, 류마티스 분야 외에도 관련 면역질환 처방 확대에도 공을 들이고 있다. 릴리 올루미언트에 이어 화이자도, 아토피 피부염 임상 프로그램을 진행 중에 있다. 다만, 젤잔즈가 아닌, 또 다른 JAK 억제제인 'PF-04965842(국소 제형)'가 미국FDA로부터 혁신치료제 지정을 받고 3상임상에 신속 진입한 것. 이 밖에도 시장 진입을 준비 중인 길리어드 필고티닙과 애브비 린보크도 적응증 확대 임상을 동시에 진행하고 있다. 이미 린보크는 아토피 피부염 3상임상을 공개하며 FDA로부터 혁신치료제 지정을 받았으며, 길리어드의 경우엔 크론병과 궤양성 대장염을 우선 겨냥해 임상프로그램을 가동 중이다. 이미 린보크는 작년 8월 FDA 허기 이후, 최근엔 건선성 관절염과 관련한 두 번째 3상임상인 'SELECT-PsA 1 및 2 연구'를 올해초 발표하며 중등증 이상의 건선성 관절염 환자에서 충분한 가능성을 확인했다. 관건은 대상 환자군이 이전에 생물학적제제 사용 경험이 없던 이들이었다는 점. 이에 경쟁약물로는 젤잔즈나 올루미언트 외에도, 건선성 관절염 인터루킨 치료제 IL-17A 억제제인 '코센틱스(세쿠키누맙)'나 '탈츠(익세키주맙)'와의 경쟁까지 예상되는 것이다. 끊이지 않는 부작용 문제, 후발품목 풀어야할 과제는? 하지만, 이렇듯 다양한 경구용 JAK 억제제들이 시장에 안착하는데엔 분명 넘어야할 과제들도 남아있다. 시장 진입 당시부터 꾸준히 제기돼온, 고용량 제형에서의 폐색전증 문제이다. 실제 이러한 문제로, 작년 7월말 JAK 억제제 선발품목인 젤잔즈 고용량 품목에서는 이같은 부작용 경고문이 내려졌다. 미국 및 유럽 허가당국으로부터 '10mg 용량'의 고용량 제형에서는 폐색전증 등 위험반응 발생이 유의하게 증가한다는 문제점이 지적된 것이다. 대규모 시판후조사(PMS) 결과를 토대로 "젤잔즈와 젤잔즈 서방정(XR) 품목에 폐색전증(pulmonary embolism, 이하 PE)과 사망 위험을 늘린다는 돌출주의 경고문 삽입"을 최종 결정했다. 류마티스 관절염이 아닌, 궤양성 대장염 분야에 10mg 고용량 제형을 하루 두 번씩 먹는 경우 등 서방정 제형도 포함됐다. 이러한 문제점은, 젤잔즈 외에도 올루미언트에서도 비슷하게 지적됐다. 고용량 제형에 혈전 이슈가 불거지며 미국지역의 경우엔 저용량 제형에만 일부 시판허가 결정이 내려진 것이다. 따라서 후속 진입을 준비 중이던 길리어드 필고티닙이나 애브비 린보크의 경우도, 안전성 임상자료 제출에 이목이 쏠렸다. 필고티닙은, 작년 초부터 젤잔즈와 올루미언트를 잇는 후발품목으로 가장 빠른 허가를 받을 것으로 주목받았지만, 안전성 자료 제출이 늦어지면서 승인신청 계획에도 차질이 불가피했다. 이후 작년에 나온 장기간 분석 결과에서는 일단 중증 감염증이나 색전증 등 계열약 일부에서 불거졌던 이상신호는 포착되지 않았다. 안전성 관련 자료에는 3상임상인 FINCH 1, 2, 3 세 건의 24주차 임상 결과와 DARWIN 3(2b상 임상) 자료가 대거 포함되면서 글로벌 허가작업도 속도를 낼 것으로 전망된다. 한편 애브브의 린보크는 이달 중순 건선성 관절염에 후기임상 결과를 공개했다. 현재 진행 중인 3상임상인 'Select-PsA 2 연구'의 12주차 분석 결과, 리보크를 투약한 환자들에서는 위약 대비 관절 통증 및 부종을 개선하는 효과를 확인한 것. 여기엔 옷을 입거나 식사를 하는 등 일상 신체기능 개선효과도 두드러졌다. 안전성과 관련해서는 치료 16주차까지 폐색전증 등 새로운 이상반응 보고는 없었으며, 회사측은 건선성 관절염 적응증으로 허가신청을 진행할 계획임을 밝혔다.

|메디칼타임즈=원종혁 기자| '키트루다(펨블롤리주맙)' '옵디보(니볼루맙)' '티쎈트릭(아테졸리주맙)' 등 면역관문억제제로 불리는 면역항암제들이 처방권 진입 5주년을 맞은 가운데 안전성 결과가 속속 모습을 드러내고 있다. 처방 경험이 쌓이면서 효과에 가려진 안전성 이슈가 하나 둘 확인되고 있는 것인데, 환자나 의사 모두 각별한 관심이 필요한 상황이다. 때마침 최근 열린 미국임상종양학회 면역항암심포지엄(ASCO-SITC) 자리에서도 면역항암제를 투여받은 암환자에서 갑상선 기능장애와 정맥혈전색전증 발생을 조사한 5년차 리얼월드 임상 데이터가 구두발표되며 학계 이목을 집중시켰다. 앞서 2015년 면역항암제들이 시장에 처음 등장했을 당시에도, 약물 내성이나 독성 문제는 꾸준히 제기되어 왔다. 실제 처방 초기 보고된 증례들을 살펴보면, 면역항암제를 사용한 환자에서는 주로 드문 부작용들이 보고됐다. 이를테면 1000명중 1명 꼴로 발생이 예상되는 당뇨병성 케톤산증으로 중환자실 치료를 필요로 하는 환자들이 있었고, 자가면역뇌염를 비롯한 소수 환자에서 폐렴 등이 관찰됐기 때문이다. 이를 두고 많은 전문가들은 면역항암제 허가의 토대가 된 제약사 주도 임상 데이터들의 경우, B형간염을 비롯한 결핵 경험, 뇌전이, 자가면역질환, 심각한 통증 등을 동반한 환자 등 실제 진료현장에서 마주하는 환자군들이 임상 연구에 거의 포함되지 않았다는 점을 지적했었다. 따라서 면역항암제를 사용하는데 있어 혹시 모를 안전성 이슈들을 예방하고자, 처방 병원들의 다학제적 시스템 마련과 독성관리 가이드라인 제정이라는 안전망 구축을 주장한 바 있다. 진입 5년째를 맞은 현재, 광범위하게 처방 중인 면역항암제를 사용한 환자들에서 나타나는 이상반응은 '갑상선 기능장애' 문제와 '정맥혈전색전증(VTE)' 발생 위험이 기정 사실화되고 있다. 최근 발표된 리얼월드 연구에 따르면, 갑상선 기능장애의 경우 전체 374명 환자에서 면역항암제 치료를 진행한 159명 환자에서는 갑상선 기능장애가 보고됐다. 이러한 현상은 실제 다양한 임상들에서도 공개된 바 있다. 키트루다의 대표적인 'KEYNOTE 연구'나 옵디보의 'CHECKMATE 연구'들에서도 갑상선 기능장애가 발생한 환자들의 비율은 6%~18% 수준이었던 것. 서울대병원 종양내과 김범석 교수는 "면역항암제를 둘러싼 사회 문화적인 현상은, 조심스러운 측면이 많다. 면역학적 독성반응은 기존 세포독성항암제나 표적치료제들과는 양상이 판이하게 다르다"고 설명했다. 그러면서 "제약회사 주도 임상시험은 굉장히 제한적으로 이뤄지기 때문에, 무엇보다 실제 처방환경에서의 리얼월드 데이터 수집이 관건"이라며 부작용 보고의 중요성을 강조했다. 이슈1. 면역항암제 3종 "치료 3개월 이후 갑상선 기능이상 보고" ASCO-SITC에서는 후향적 분석을 통해 이러한 내용이 재확인됐다. 임상에 등록된 환자들은 2015년 4월부터 2019년 8월까지 면역항암치료를 진행한 환자였고, 치료 시작 전에 갑상선 기능검사를 시행했다. 여기엔 키트루다(펨브롤리주맙) 투약군 55명, 옵디보(니볼루맙) 투약군 81명, 티쎈트릭(아테졸리주맙) 투약군 23명 등 총 159명의 환자들이 갑상선 기능장애를 보고한 것으로 나타났다. 특징적으로 이들 대부분은 자가 치유가 가능한 '1등급(grade 1)'에 해당하는 이상반응을 보고했으며, 환자 누구도 갑상선 기능장애로 인해 갑상선기능저하증에 주로 사용되는 합성 갑상선호르몬 약물인 '레보티록신(levothyroxine)' 치료를 시행하지 않았다. 또 한가지 주목할 점은, 이러한 비정상적인 갑상선 기능장애는 면역항암제 치료를 시작한지 3개월 이후에 보고가 됐다는 대목이다. 먼저 아테졸리주맙의 경우 갑상선 기능장애와 관련해 1등급 이상반응에 해당하는 갑상선염이 73.9%에서 보고됐으며, 2등급(grade 2) 갑상선 이상반응은 21.2%에서 나타났다. 더불어 평균적으로 갑상선염은 치료 97.3일차에 발생했다. 니볼루맙도 크게 다르지는 않았다. 니볼루맙 치료군에서는 1등급 이상반응은 56.4%, 2등급 이상반응은 32.1%로 관찰됐다. 니볼루맙 투약군에 갑상선 기능장애는 평균 84.2일차에 보고가 이뤄졌다. 펨브롤리주맙 치료군에서는 1등급 갑상선 이상반응이 76.4%, 2등급 이상반응은 21.8%로 나타났다. 마찬가지로 펨브롤리주맙 치료 120.45일차에 이러한 갑상선 기능장애가 발생한 것으로 분석했다. 책임저자인 미국이스트캐롤라이나의대 헤더 브로디(Heather Brody) 교수(비덴트메디칼센터)는 "단일기관 후향적 분석 결과에서는 갑상선 기능장애를 보고한 비율이 42.5%로 나타났다. 이는 이전에 보고된 것보다 높은 수치"라면서 "하지만 대부분의 이상반응이 스스로 해결이되는 1등급 이상반응 수준이었다. 이들 중 10명만이 해당 갑상선 질환으로 인한 치료를 필요로 하는 환자였다"고 설명했다. 그럼에도 "면역항암제 치료를 중단하거나 지속하는데 있어 이러한 갑상선 기능이상은 정상으로 돌아올 수 있다는 사실은 발견했다"며 "후향적 분석결과에서도 갑상선 기능이상으로 면역항암제 치료를 중단해야 하는지가 나타나지 않았는데, 면역항암제를 투여받은 환자들에서 보고되는 이러한 갑상선 기능변화가 일시적인 문제인지, 치료가 필요한 안전성 문제이지에 대해선 추가적으로 평가를 진행해나갈 계획"이라고 덧붙였다. 이슈2. 흑색종에 옵디보+여보이 병용 "치료 12개월 이내, VTE 발생 가장 높아" 이어 9일(현지시간) 구두 발표된, 흑색종 환자에서 면역항암제 병용요법을 진행할 경우 정맥혈전색전증(venous thromboembolism, 이하 VTE) 발생 위험이 증가했다는 안전성 평가 결과도 주목해볼 데이터다(초록번호 94). 특히, 옵디보(니볼루맙)와 여보이(이필리무맙) 병용요법을 진행한 환자들에서는 VTE 발생 위험이 가장 높았다는 평가다. 책임저자인 클리브랜드 타우씨그암센터 타마라 서스만(Tamara A. Sussman) 박사는 "암환자들에서 VTE의 발생은 사망률과 전반적인 예후를 안좋게 만드는 인자로 꼽힌다"면서 "면역항암제 치료를 받는 흑색종 환자에서 이러한 VTE 유병률은 아직까지 구체적인 데이터가 나오지 않은 상황"이라고 소개했다. 연구를 살펴보면, 클리브랜드 암센터에서 2015년 7월부터 같은해 12월까지 면역관문억제제를 처방받는 흑색종 환자 219명의 의무기록을 분석대상으로 잡았다. 이들 중 79.9%가 원격 전이가 이뤄진 흑색종 환자들이었으며, 16.4%는 뇌전이가 진행된 환자들이었다. 그 결과, 니볼루맙과 이필리무맙을 병용한 환자군 59명 가운데 12명(20%)이 VTE 유병을 나타냈다. 이어 이필리무맙을 단독으로 사용한 환자군 48명 가운데 6명(13%)이 VTE가 발생했고, 니볼루맙 단독요법은 32명 환자 중 4명으로 13%의 발생률을 보였다. 더불어 키트루다(펨브롤리주맙) 단독 치료군 80명에서도 9명(11%)의 환자들이 VTE 발생을 경험한 것으로 나타났다. 주목할 점은, 이러한 VTE 발생이 면역항암제 치료를 시작한 후 대개 첫 12개월 이내에 보고됐다는 대목이다. 더불어 원격전이가 진행된 환자들에서 VTE 발생 시점이 앞당겨졌는데, 특히 니볼루맙과 이필리무맙을 병용한 환자군에서는 VTE 발생 시점이 4.9개월(중간값)로 다른 면역항암제를 사용한 경우 9.3개월에 비해 유의한 차이를 보인 것이다. 이 밖에도 뇌전이가 없는 환자들에서는 VTE 발생과 전체 생존율(OS) 악화 사이에는 유의한 연관성이 포착됐다. 연구팀은 발표를 통해 "6개월간 VTE 발생없이 생존율을 비교한 결과 니볼루맙과 이필리무맙 병용군에선 18.5%로, 면역항암제 단독치료를 시행한 환자군 71.8% 대비 낮게 나온 것도 주목해야 한다"면서 "추후 연구에서는 해당 환자들에서 혈전 색전증 예방치료를 시행하는것이 어떠한 혜택이 있는지도 평가해볼 필요가 있을 것"으로 전했다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 폐경전 여성 비율이 높은 국내 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암 분야에, 표적 치료제 병용전략의 역할이 커지고 있다. 특히 CDK4/6 억제제 계열약들이 폐경 후 여성 환자군에 더해, 폐경 전 환자에서도 동일한 생존 혜택을 입증하며 약물 선택지를 넓히고 있는 것이다. 더불어 서양과 달리 국내의 경우 40~50대의 젊은 여성 유방암 환자들이 절반 가까이 늘고 있다는 것도 주목할 점이다. 최근 심평원의 항암제 급여기준에 따르면, 폐경 전 젊은 전이성 유방암 환자들이 현실적으로 접근 가능한 내분비요법 옵션은 '고세렐린'에 '타목시펜'을 가감하거나 고세렐린에 '아로마타아제 억제제'를 추가하는 전략 뿐이며, 이 외에는 항암화학요법이라는 제한된 선택지를 제시하고 있다. CDK4/6 억제제 선발품목인 입랜스(팔보시클립)의 경우도, 폐경 후 여성의 1차 내분비요법으로서 '레트로졸(letrozole)'과의 병용 급여는 적용됐지만 폐경 전 환자를 포함한 내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 '풀베스트란트(fulvestrant)'와의 병용요법은 급여에서 아직 벗어나 있는 것이다. 그런데, 최근엔 난소기능억제제를 매달 맞으면서 에스트로겐 수용체를 분해시키는 풀베스트란트에 CDK 4/6 억제제를 병용하는 대규모 임상 데이터들이 쌓이고 있다. 전이성 유방암에서, 젊은 환자를 대상으로 한 CDK4/6 억제제 임상은 3건이 대표적이다. 선발품목인 입랜스가 2015년 팔보시클립과 풀베스트란드 병용요법을 평가한 'PALOMA-3 연구'를 처음으로 발표했고 뒤이어, 2017년 릴리 '버제니오(아베마시클립)'가 동일 대상군에 풀베스트란트 병용요법 결과를, 2018년 노바티스 '키스칼리(리보시클립)'가 타목시펜과 비스테로이드성 아로마타아제 억제제(NSAI)와 내분비호르몬요법인 고세렐린 병용전략을 내놓았다. 국립암센터 이근석 교수(유방암센터장)는 "1차 호르몬 약제에는 타목시펜 등의 SERM제제, 페마라 등의 아로마타아제 억제제(AI), SERD, CDK4/6 억제제 등이 있지만 지금껏 임상자료를 보면 치료제의 무진행생존기간만을 비교해봐도, AI와 CDK4/6 억제제의 병용사용이 최대 28.2개월로 여타 제제 대비 가장 긴 임상적 혜택을 보여주고 있다"고 강조했다. 국내 폐경전 환자 절반 차지 "CDK4/6 억제제 폐경후 환자와 동일 혜택 보여" 먼저 폐경전 여성 환자를 대상으로 잡은 대표적 임상 결과는 '입랜스(팔보시클립)'의 PALOMA-3 연구부터 시작된다. 임상에 등록된 환자들은 폐경 전과 후 유방암 환자들로, 내분비요법을 받았지만 질병이 진행된 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 대상으로 입랜스와 풀베스트란트 병용요법과 위약과 풀베스트란트 병용요법을 비교했다. 그 결과, 무진행생존기간 중간값은 입랜스 병용군에서 11.2개월로 풀베스트란트 단독군 4.6개월보다 약 2배 이상 길게 나타났다. 호르몬 단독 요법에 비해 항암화학요법의 도입 시기를 2배 가량 늦출 수 있다는 분석이다. 올해 미국임상종양학회(ASCO)에서 발표된 2건의 임상결과에서도 혜택은 다르지 않았다. 입랜스와 내분비요법 병용군은 20.1개월, 카페시타빈 단독군은 14.4개월로 차이를 보였다. 또 대조군 대비 질병 진행 및 사망 위험은 34% 감소시킨 것으로 나타났다. 후발품목으로 처방권에 진입한 '버제니오(아베마시클립)' 역시 풀베스트란트 병용요법과 위약 투여군(풀베스트란트 단독요법)을 비교한 임상 결과를 가지고 있다. 결과를 보면, 19.5개월(중간값)의 추적관찰 기간 무진행 생존기간(Investigator-assessed PFS) 중간값은 버제니오 병용군에서 16.4개월로 위약군 9.3개월에 유의하게 앞선 것이다. 이어 올해 6월 ASCO 유방암 세션에서 발표된 '키스칼리(리보시클립)'의 폐경전 호르몬 양성 전이성 유방암 환자 임상도 주목할 결과다. 대규모 임상을 통해 관건이었던 전체 생존율(OS) 개선에 성공한 것. 'MONALEESA-7 연구'는 내분비호르몬(고세렐린과 비스테로이드 아로마타아제 억제제(NSAI) 또는 타목시펜 치료를 받고 있는 환자들에게 키스칼리 또는 위약을 비교한 무작위 대조군 3상 연구로 총 672명의 환자(아시아 환자 30%)가 등록됐다. 그 결과 리보시클립 투약군의 전체 생존율은 위약 대비 29% 높았다. 42개월째 전체 생존율은 리보시클립은 70.2%, 위약은 46.0%였다. 기존 치료제에 따라 NSAI 투여 환자들의 OS 개선도는 30%였으며, 타목시펜투여 환자들은 21%로 생존혜택이 비교된 것이다. 이근석 교수는 "MONALEESA-7 연구가 폐경 전 여성을 대상으로 올해 ASCO에서 결과를 발표했다. CDK4/6 계열약 가운데 처음으로 전체 생존기간 데이터가 나왔다는 것은 의미가 크다"며 "현재 폐경 후 여성에서처럼 폐경 전 여성에서도 동등한 임상적 혜택이 검증이되면서 굳이 현행 적응증에 따라 해당 표적약을 사용하기 위해 난소절제를 해야하는지는 의문이 크다"고 말했다. 이어 "입랜스의 PALOMA-3 연구의 하위분석에서도 생존혜택과 관련해 항암치료를 17개월이라는 시간을 번 것은 환자 본인뿐 아니라 사회 생산적 활동에서도 이득이 크게 나온다"고 평가했다. 서울대병원 혈액종양내과 임석아 교수는 "해외에서 폐경 전 유방암 환자의 분포가 15~20% 정도를 차지하는 것과 달리 오히려 국내에서는 45세에서 55세까지 폐경 전 여성 비율이 살짝 높은 수준으로 파악되는데, 주목할 점은 폐경 전 여성에서 유방암 발병이 생물학적으로 공격적으로 암이 진행한다는 사실"이라고 강조했다. 따라서 "똑같이 호르몬 수용체가 양성인 유방암이라고 해도 고령에 비해 젊은 연령에서는 성장인자도 더 많이 나오고, 공격적인 동시에 전이가 빨리 이뤄진다"며 "젊은 유방암 환자가 많은 국내 상황에서 특징적으로 삼중음성유방암 및 HER2 양성 유방암의 비율이 높고, 나이든 여성의 유방암보다 좋지 않은 치료경과를 보이는 경우가 많다"고 유병 상황을 설명했다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 진행성 만성신장질환(CKD)이 동반된 심방세동 환자에서는 직접작용 경구용 항응고제(DOAC 또는 NOAC)의 치료 혜택이 떨어진다는 의견이 나왔다. 신질환이 없거나 초기 CKD 환자에서 보여진 뇌졸중 감소 혜택과는 달리, 말기신부전이나 투석 중인 환자의 경우 임상적 근거가 충분치 않다는 메타분석 결과가 발표된 것이다. 이에 국내 전문가들은 와파린 등 비타민K 길항제와 비교해 NOAC의 개선혜택과 안전성이 큰만큼, 일방적인 결론보다는 약제마다 신장대사율이 다르다는 점도 고려에 넣어야 할 것이라고 조언했다. 해당 데이터는 항응고제를 복용하는 만성신장질환자 총 3만4000여명이 등록된 45건의 임상논문을 분석한 결과로, 국제학술지인 내과학회지(Annals of Internal Medicine) 7월15일자 온라인판에 게재됐다. 호주 UNSW의대 순일 베드베(Sunil V. Badve) 교수팀이 공개한 임상은 NOAC과 비타민K 길항제를 비교한 체계적 문헌고찰(systematic review) 결과, 중증 신장질환을 동반한 환자에서는 이러한 직접작용 경구용 항응고제에 혜택이 명확치 않다고 나온 것이다. 여기서 연구팀은 "대규모 임상의 하위분석 결과 대부분은 심방세동이 동반된 만성신장질환자에서 직접작용 경구용 항응고제의 사용은 비타민K 길항제와 비교해 뇌졸중과 전체 색전증의 위험을 21%까지 유의하게 줄이는 것으로 나타났고 출혈성 뇌졸중 위험 역시 52%를 감소시켰다"고 설명했다. 하지만, 이러한 혜택도 심방세동이 동반된 환자 중에서도 초기 만성신장질환에서 유독 두드러졌다는 평가다. 논문을 통해 "만성신장질환이 없는 환자와 초기 진행 환자에서는 비슷한 혜택이 보여졌지만, 진행성 만성신장질환자와 투석에 의존하는 말기신장질환(ESRD)에서는 임상적 근거가 충분치 않다"고 평가했다. 초기 CKD 동반 '뇌졸중 및 전신색전증 혜택 명확' 신장기능 악화시 얘기 달라 이번 체계적 문헌고찰에 포함된 45개 임상은, 2019년 2월까지 발표된 논문들로 총 3만4082명 환자가 등록됐다. 여기엔 심방세동으로 항응고제를 처방받는 11건의 임상을 비롯해, 혈전증 예방요법 임상 6건, 투석 환자의 혈전증 예방 임상 8건, 심방세동 이외 심혈관질환 평가 임상 9건 등이 포함됐다. 또한 직접작용 항응고제와 비타민k 길항제를 비교한 임상이 15건, 위약 비교 임상 10건, 저분자량헤파린(LMWHs) 임상 5건, 아스피린 비교임상 4건 등이 들어갔다. 다만 환자들의 크레아티닌 청소율이 20mL/min 미만이거나 사구체여과율이 15mL/min/1.73m2 미만으로 떨어진 경우의 임상연구들은 분석 단계에서 제외됐다. 연구에 대상이 된 NOAC은 자렐토(리바록사반)를 비롯한 엘리퀴스(아픽사반), 릭시아나(에독사반), 베빅사(베트릭사반) 등이었다. 그 결과, CKD와 심방세동이 동반된 환자에서 직접작용 경구용 항응고제는 비타민K 길항제와 비교해 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험을 21% 줄였다. 더불어 출혈성 뇌졸중의 위험을 52% 줄였던 것. 하지만 정맥 혈전색전증이나 관련 사망 위험을 두고서는 이들 NOAC제제와 비타민K 길항제 사이에는 유의한 혜택이 관찰되지 않았다. 복합 평가에서도 해당 동반질환자의 경우 주요 출혈 위험을 비교했을 때 혜택의 크기가 작았던 것. 연구팀은 "분석 결과 초기 단계의 CKD 환자에서는 NOAC의 혜택이 비타민K 길항제보다 우월했지만 진행성 CKD 환자나 ESRD 동반 환자에서는 임상적 근거가 부족하다"고 결론을 내렸다. 말기신장질환 위험도 개선 및 치료 혜택 적다? "추가적 임상근거 필요" 여기엔 추가적으로 NOAC제제에 대규모 임상검증이 필요하다는 의견이 달렸다. 배드베 교수팀은 논문을 통해 "투석에 의존하는 ESRD 환자에 더해 혈중 크레아티닌 청소율이 25mL/min 미만인 환자에서도 검증이 필요할 것"이라고 설명했다. 이와 관련해 최근들어 심방세동과 말기신장질환이 동반된 환자를 대상으로 진행 중인 임상들도 있다. 엘리퀴스(아픽사반)의 경우 'RENAL-AF 연구'를 진행하면서 투석에 의존하는 ESRD와 심방세동이 동반된 환자에서 아픽사반과 와파린의 비교작업에 들어갔으며, 이외 비슷한 임상 디자인의 'AXADIA 연구', 'AVKDIAL 연구'도 저울질 중이다. 이번 논문과 함께 편집자 논평을 실은 캐나다 알버타의대 에인슬리 힐데브랜드(Ainslie Hildebrand) 교수는 "다만 말기신장질환과 심방세동이 동반된 환자에서 와파린을 사용한 앞선 임상들에서는 색전성 뇌졸중의 위험을 줄이지 못했고 출혈성 뇌졸중 위험을 두 배 가까이 늘린 것은 주목해봐야 한다"고 정리했다. 따라서 앞으로 공개될 RENAL-AF 및 AXADIA 연구에서는 이러한 환자군에서의 유효성 증명에 집중해야봐야 한다는 것. 논평을 통해 "이들 결과들이 나올때까지는 진료현장에서 환자별 맞춤치료 전략을 통해 잠재적인 치료 혜택과 위험을 균형있게 조율해 나가야할 것"이라고 의견을 달았다. 학계 "만성신장질환 동반, 혈전증 발생 전단계" 약제 신대사율 다른 것도 고려 통상적으로 학계에서는 만성신장질환(CKD)과 말기신장질환(ESRD)이 동반된 환자에서는 심방세동을 비롯한 정맥혈전색전증(VTE) 위험이 크게 증가하는 '혈전증 전상태(prothrombotic state)'로 주목하고 있다. 일반인에 비해 많게는 10~20배까지 위험도 상승하기 때문. 더욱이 이렇게 CKD와 심방세동이 동반된 경우 뇌졸중 및 전신 색전증, 울혈성 심부전, 심근경색, 모든 원인에 기인한 사망 위험이 증가하고 ESRD에서 정맥 혈전색전증 위험은 출혈 사건과 모든 원인에 기인한 사망위험을 끌어올리는 것으로 분석하고 있다. 때문에 최근 주요 가이드라인에서도 대부분의 CKD 환자에서는 정맥 혈전색전증 예방요법으로 항으고제의 사용을 권고하는 상황이다. 그런데 CKD가 없거나 초기단계인 환자에서와 달리 진행성 CKD 및 ESRD가 동반된 심방세동 환자에서는 경구용 항응고제의 처방이 많지 않은 것도 주목해봐야 한다는 것. 학계는 "이러한 문제는 출혈 이슈 증가로 인해 처방이 어려운 것"이라며 "더욱이 해당 동반질환을 가진 환자에서는 치료 혜택도 분명하게 나온 것이 없기 때문"이라고 설명했다. 창원경상대병원 정영훈 교수(심혈관센터)는 "보통 크레아티닌 청소율이 30 미만인 환자이거나 투석 환자에서는 현행 가이드라인에서도 권고하지는 않지만 NOAC마다의 특성이 달라 복잡한 측면이 있다"면서 "체내 약물대사기전상 리바록사반, 아픽사반, 다비가트란, 에독사반 등 약제마다 간 및 신장대사율에 조금씩 차이가 있는 것도 같은 이유"라고 밝혔다. 이어 "다만 아픽사반 등 상대적으로 신장으로 대사가 덜 되는 일부 NOAC의 경우 해당 환자군에서도 혜택이 있다는 임상근거들도 고려해봐야 할 것"이라고 설명했다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 글로벌제약사들이 준비 중이던 알츠하이머 치매 신약 개발 계획이 잇단 고배를 마시고 있다. 핵심 물질로 거론되는 '베타 아밀로이드'나 '타우 단백질'을 타깃하는 항체 약물에 이어 최신 'BACE 억제제'들까지 줄줄이 주요 임상시험에서 미미한 개선효과나 이상반응을 이유삼아 개발 중단을 선언하고 있기 때문이다. 11일(현지시간) 노바티스와 암젠은 알츠하이머 질환을 적응증으로 공동 개발 중이던 BACE1 억제제 '유미베스세스타트(umibecestat)' 개발 중단 계획을 발표했다. 해당 신약후보물질은 글로벌 임상시험 기관에 'CNP520'이란 이름으로 등록된 기대주로, 이미 알츠하이머 예방 임상프로그램 관련 두 건의 2상 및 3상임상이 진행 중인 상황이었다. 앞서 노바티스와 암젠이 2015년도 파트너십을 체결하고 공동개발 계획을 밝히면서 시장 진입에도 많은 주목을 받았던 것이다. 회사측은 "사전 검토단계에서 일부 환자에서 인지기능이 악화되는 사례가 나타나며 최종적으로 잠재적인 치료 혜택보다는 위험성이 크다는 결론을 내렸다"고 입장을 밝혔다. 개발 계획이 백지화된 해당 임상은, 연령과 유전자 상태에 따라 알츠하이머 질환 발병 고위험군의 발병시기를 지연시키거나 예방하는 용도로 유미베세스타트의 유효성과 안전성을 평가하고 있었다. 노바티스 본사는 "이번 임상 데이터의 세부적인 분석 결과는 추후 국제할츠하이머학술대회에서 발표할 계획에 있다"고 말했다. 암젠 R&D 개발총괄책임자인 데이비드 리즈(David Reese) 박사는 "여전히 알츠하이머 질환에 아밀로이드 축적이 중요한 역할을 할 것으로 생각하지만 발병기전에 다양한 인자가 관여한다는 사실을 다시 한번 확인했다"고 말했다. 더욱이 올해 상반기엔, 굵직한 알츠하이머 질환 신약후보물질 여럿이 이미 실패 명단에 이름을 올린터였다. 지난 2월과 3월 베타 아밀로이드를 타깃하는 계열 표적 항체의약품인 로슈 '크레네주맙'이 후기 임상에 실패한 뒤, 최종 기대주로 꼽히던 바이오젠과 에자이제약의 '아두카누맙'까지 마지막 3상임상에 고배를 마셨다. 릴리, MSD 등이 개발 중이던 BACE 억제제가 연이어 개발 중단을 선언한 가운데, 베타 아밀로이드 계열 표적약 개발에까지 차질이 불가피할 전망이다. 알츠하이머로 인한 경증의 인지장애 및 알츠하이머 치매 환자 대상 임상 대부분에서 개선효과나 안전성을 이유로 시장 진입이 어려워졌기 때문이다. 관련 임상을 진행 중이던 아스트라제네카, 릴리, 얀센, MSD, 로슈 등이 후기 임상 끝에 각각 유효성과 이상반응 이슈가 불거지며 중단한 바 있다. 대한치매학회 석승한 회장(원광대학교 산본병원 신경과)은 "베타 아밀로이드 및 타우 단백질 외에도 뇌혈관 병변이나 질환 등 위험인자를 가진 환자에서도 치매로 발현될 가능성이 많다는게 최근 논의되는 학계 의견"이라면서 "단순히 일부 기전을 차단한다고 해서 알츠하이머 치매나 이로인한 인지기능 저하를 막을 수 있느냐엔 여전히 확신이 없는 상황"이라고 설명했다. 이와 관련, 신경세포에 독성반응을 보이는 베타 아밀로이드나 타우 단백질의 축적으로 인해 신경세포의 사멸과 인지기능 저하라는 기능상의 문제가 유발되는 것으로 알려졌지만, 관건은 해당 물질의 축적이 드문 환자에서도 이러한 인지기능 저하가 발생하는 특이 사례가 존재하는 것으로 지적했다. 현재 주요 글로벌 허가당국에 시판허가를 받고 진입한 알츠하이머 질환에 근본적인 치료 옵션은 전무한 상황이다.

|메디칼타임즈 최선 기자| 여드름 치료에 사용되는 항생제 내성과 그에 따른 약효 저하가 지적되면서 치료의 패러다임이 국소 레티노이드계와 과산화벤조일로 변화할 것이란 전망이 나왔다. 특히 빛에 취약한 레티노이드 계열 중 아다팔렌 성분이 비교적 내약성이 우수하고 과산화벤조일과 같이 사용했을 때 안정화된다는 점에서 아다팔렌+과산화벤조일 조합이 이상적이라는 평이다. 이같은 전망은 지난 4월 17일 메디칼타임즈가 JW메리어트에서 '여드름 치료의 최신 지견'을 주제로 마련한 학술토론회에서 나왔다. 연세스타피부과 이상주 원장이 좌장을 맡은 가운데, Henry Ford Health System의 린다 스테인 골드(Linda Stein Gold) 박사가 주제 강연을, 오월의아침피부과 박준홍 원장, 차앤박피부과 김현조 원장, 루이피부과 이해웅 원장, 벧엘피부과 최수영 원장이 차례로 패널 발표를 진행했다. 이날 강연에서는 여드름 치료에 있어서 염증 관리의 중요성이 부각되면서 그에 적합한 치료제에 대한 모색도 이어졌다. 린다 박사는 "여드름의 병인에서 미세면포가 여드름 발달의 첫 번째 단계로 생각돼 왔으나, 여러 연구를 통해 미세면포가 발생하기 전 모낭 주위에 염증이 있는 것으로 확인됐다"며 "여드름에서 염증이 조기부터 작용한다고 할 수 있다"고 강조했다. 그는 "이와 같이 조기에 나타나는 염증은 위축성 흉터의 발달에도 기여할 가능성이 매우 높으므로 여드름 치료에서 염증 관리는 조기에 치료를 시작해야 한다"며 "염증에 관련된 치료에 있어 레티노이드계를 먼저 선택할 수 있지만 다른 제반 여건도 고려해야 한다"고 조언했다. 그에 따르면 레티노이드 계열 중 아다팔렌은 햇빛뿐 아니라 과산화벤조일과 있을 때 안정적인 독특한 특징을 가지며, 모낭에 매우 빠르게 침투해 항염증 작용을 나타낸다. 반면 트레티노인은 과산화벤조일이 있을 때, 혹은 빛이 있을 때 분해되기 시작한다. 내약성을 비교한 연구에서, 아다팔렌은 트레티노인이나 타자로틴에 비해 내약성이 가장 우수한 국소 레티노이드로 보고됐다. 동물연구에서 아다팔렌과 트레티노인을 비교한 결과, 아다팔렌은 더욱 강력한 항염증효과를 나타내고 전염증세포를 감소시키는 것으로 나타났다. 과산화벤조일은 매우 중요한 여드름 치료약물로서, 여드름균 P. acnes 치료에 효과적이면서 내성은 나타내지 않았다. 또한 국소 또는 경구 항생제와 함께 사용할 때 내성 발생을 최소화한다. 내약성과 항생제 내성 발생의 가능성을 고려한 여드름 치료에서 아다팔렌과 과산화벤조일은 최적의 조합이라는 뜻. 린다 박사는 "기본적으로 모든 여드름은 염증성으로 조기 치료가 중요하다"며 "조기 치료를 3개월에서 중단하지 말고 지속적으로 유지해야 하는데 아다팔렌, 과산화벤조일 성분의 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔은 중등도~중증의 여드름 치료에 효과적이며, 6개월 치료를 통해 위축성 흉터를 치료하고 예방하는 효과가 확인됐다"고 강조했다. 중등도~중증의 여드름 환자를 대상으로 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔(n=217), 아다팔렌0.1 + 과산화벤조일2.5 겔(n=217), vehicle겔(n=69) 12주 치료를 평가한 다기관, 글로벌, 무작위, 이중맹검, 3상 연구 결과, 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔은 vehicle겔에 비해 치료성공률은 33.5%로 유의하게 우수한 결과를 나타냈다(33.5% vs 11.5%, p<0.001). 염증 병변은 12주 치료 후 66.4% 유의하게 개선됐으며(66.4% vs 35.3%, p<0.001) 국소 내약성에서는 차이가 없었다. 중증의 환자들만 분석했을 때도 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔은 vehicle겔에 비해 치료성공률이 31.2%로 유의하게 우수한 결과를 나타냈다(31.2% vs 13.3%, p=0.029). 위축성 흉터에 대한 연구에서도 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔의 효용성이 확인됐다. 67명의 여드름 환자를 대상으로 얼굴 한쪽에는 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔, 다른 한쪽은 vehicle겔로 24주 동안 치료하고 이후 얼굴 전체를 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔로 24주 동안 치료한 연구에서 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔은 치료 성공률은 12주 31.4%부터 24주 64.2%까지 지속적으로 유지, 개선됐다. 위축성 흉터의 경우 새로운 흉터가 생기지 않았고, 기존의 흉터는 24주 치료에서 30% 정도의 유의한 차이로 감소했다(-15.5% vs 14.4%, p<0.001). 오월의아침피부과 박준홍 원장도 초기의 염증 관리가 치료의 키워드라는 점을 강조했다. 박 원장은 "같은 자리에 계속 여드름이 생기면 관리 정도에 관계없이 흉터가 생길 수 있는데, 삽으로 퍼내듯이 피부조직이 손상되면 피부 부속 기관이 새롭게 형성되지 않는다"고 지적했다. 그는 "따라서 조기에 적절하게 꾸준한 치료를 하는 것이 흉터 예방에서 중요하다"며 "흉터 염증이 심각한 문제를 일으키기 전에 염증을 조절할 수 있는 시기와 우수한 치료제가 있다면 충분히 사전 예방할 수 있다"고 설명했다. 여드름 초기 염증이 적고 붉은 흉터로 고정되기 전에 치료하는 것이 회복이 빠르므로 항염증에 최적화된 치료제를 찾아 치료를 받는 편이 비용, 시간적인 측면에서 효과적이라는 뜻이다. 실제로 2018년 발표된 논문에 따르면, 48시간까지는 흉터성 여드름(Scar-Prone)과 비흉터성 여드름이 비슷한 면역반응 양상을 보이고 3주째에 비흉터성 여드름은 정상화되지만 흉터성 여드름은 3주까지 지속되고 중증의 염증에 의해 피지선이 상당히 구조적으로 변화된다. 따라서 흉터성 여드름 환자의 경우 염증 및 면역반응을 감소시키는 것이 초기 치료에 중요한 열쇠가 될 수 있다. 차앤박피부과 김현조 원장은 "초기에 여드름 환자가 내원했을 때, 여드름 염증의 기간과 중증도를 감소시키는 것이 중요하다"며 "대부분의 환자에서 병용치료가 권고되고 있어 아다팔렌0.3 + 과산화벤조일2.5 겔과 같은 효과적인 국소 여드름 치료제가 필요한 시점으로 생각된다"고 말했다. 이어 "위축성 흉터 치료 시에 환자에게 완전한 회복이 아니라 감소가 목표라는 것을 설명해주는 것이 필요하다"며 "마지막으로 여드름 염증의 조기 치료와 여드름 흉터의 예방이 가장 중요하다는 점을 강조하고 싶다"고 덧붙였다. 벧엘피부과 최수영 원장은 치료의 트렌드가 국소 레티노이드+과산화벤조일로 옮겨가고 있다고 진단했다. 최 원장은 "대부분의 가이드라인에서 여드름 염증 치료를 위해 항생제 단독요법은 피하고 테트라사이클린을 1차 치료제로 권고하고 있다"며 "항생제를 사용할 때 적당한 용량을 적합한 시기에 적당한 기간 동안 사용하는 것으로 권고하고 있는데 피부과에서 항생제는 가능한 사용을 자제하고 단독요법보다 병용요법으로 최대한 짧은 기간 사용하도록 권고된다"고 밝혔다. 이어 "내성을 막아주는데 도움이 되는 과산화벤조일을 국소 항생제와 함께 사용해야 한다"며 "내성과 내약성 등을 고려했을 때 여드름 1차 치료의 패러다임이 국소 레티노이드+과산화벤조일로 옮겨가고 있는 것으로 생각된다"고 설명했다. 루이피부과 이해웅 원장은 "6월부터 이소트레티노인 복용을 위해 동의서 등의 절차가 추가돼, 추가 옵션으로 효과적인 국소 제제가 의미가 있을 것으로 보인다"며 "독시사이클린과 같은 항생제를 병용하면 문제 해결에 도움이 될 것으로 생각된다"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 만성 B형간염 관리전략을 놓고 항바이러스제의 적기, 지속 치료의 중요성이 다시금 강조되고 있다. 한국과 홍콩, 글로벌 국가 코호트연구에서도 보여지듯이 B형간염이 간암 발생에 주요 위험인자인 만큼, 항바이러스요법을 통한 간암 발생을 뚜렷하게 줄일 수 있기 때문이다. 치료를 받지 않을 경우 매년 간암 발병 확률은 3% 정도 수준이지만, 치료로 이어질 경우 1%대로 떨어지면서 분명한 혜택을 가진다는게 핵심이다. 올해 부산 벡스코에서 열린 대한간학회 'The Liver Week 2019' 정기학술회에서는, 만성 B형간염 환자의 관리전략을 놓고 간질환 분야 주목받는 젊은 연구자들인 홍콩의대 월터 세토(Wai Kay Walter Seto) 임상 부교수와 부천성모병원 소화기내과 이승원 교수를 만나 최신 임상 견해를 들었다. 현재 대다수 만성 B형간염 환자들은 진료 가이드라인에 1차 치료제로 권고하는 '비리어드(테포포비르)'와 '바라크루드(엔테카비르)'를 장기 복용하고 있는 상황. 치료 목표가 항바이러스제를 사용해 HBV DNA의 활동을 억제하고, 표면항원(HBsAg)의 혈청전환(seroconversion)을 유도하는데 맞춰져 있다. 관전 포인트는 작년과 올해초 한국과 홍콩에서 각각 발표된 B형간염 치료제 별 간암 발생률 국가 코호트 분석 결과였다. 이승원 교수는 "국내에서는 두 건이 발표되었고 세 번째 논문은 수정(revision) 중이다. 하나는 간암 발생률이 테노포비르에서 더 낮게 나왔으며, 다른 하나에서는 같다고 나왔다"며 "두 연구에서 사망률은 모두 차이 없었다"고 설명했다. 이어 "앞선 연구들과 개인적으로 진행 중인 연구가 조금 다른 부분은, 간 관련 사망(liver related mortality)을 중점적으로 본 것"이라며 "앞서 나온 두 연구는 모든 원인에 의한 사망(all-cause mortality)을 본 것인데 간 관련 사망은 테노포비르가 더 좋게 나왔다"고 덧붙였다. 세부 분석을 보면, 복약순응도가 높은 환자군에서는 똑같았으나 복약순응도를 제외하고는 전반적으로 테노포비르가 간 관련 사망이 더 좋았다는 평가였다. 모든 원인에 의한 사망과 간 관련 사망을 따로 평가한 이유에 대해서 이 교수는 "모든 원인에 의한 사망을 보니까 간암으로 인한 사망이 약 40~50%, 간 관련 사망이 25~30%였고 나머지는 기타 원인이었다"고 밝혔다. 그러면서 "약제 간 비교에서 간암이 40~50%으로 거의 비슷하게 나왔다면 다른 30%에서 차이가 있는 지가 관건일 것"이라며 "관련 연구가 금년 가을 내로 발표될 것으로 기대하고 있다"고 전했다. 세토 교수는 홍콩의 '빅 데이터'를 기반으로 한 해당 코호트 결과를 이렇게 평가했다. 그는 "한국과 홍콩 둘 다 빅 데이터 연구인데, 빅 데이터 연구는 흔하지 않은 결과(uncommon outcome)와 다양한 정보를 확인해볼 수 있기 때문에 중요하다"며 "그러나 빅 데이터는 분석 및 해석 과정에서 주의할 점이 있다. 교란 변수(confounding factor)가 발생해 결과에 영향을 줄 가능성이 있기 때문"이라고 강조했다. 이어 "앞서 언급된 복약순응도도 교란 변수 중 하나이며 기존에 환자가 갖고 있는 간암 관련 위험요인, 즉 가족력, 당뇨병, 비만 등이 교란 변수가 될 수 있다"면서 "따라서 빅 데이터 연구는 약물 대 약물 비교에는 적합하지 않다는 것이 개인적 견해"라고 의견을 냈다. 세토 교수는 "약물 대 약물 비교에 효율적인 연구는 RCT(Randomized controlled trial) 라고 생각하지만 현실적으로 대규모 RCT를 간암 발병률을 보기 위해 진행 하는 것은 불가능하다고 보고 있다"며 "결국 이 연구를 통해 치료제의 우수성을 가리기 보다는 치료를 제대로 받으면 간암 발병 확률이 떨어진다는 메시지를 강조하는 것이 더 유의미하다"고 밝혔다. 2030 간염 바이러스 박멸 전략 "B형간염 치료제 안전성 중요" B형간염은 C형간염과 다르게 진행된 임상연구들이나 치료 및 환자 관리전략에 다양한 데이터를 쌓고 있다. 이승원 교수는 "C형간염은 완치제가 나와서 치료제 가격이 문제일 뿐이다. 현재 WHO에서는 2030년까지 C형간염을 박멸하려고 하고 있다. 때문에 이제 B형간염에 대한 관심이 시작된 것 같다"고 설명했다. 그러면서 "B형간염이 정말 완치가 되려면 HBV DNA가 숙주 유전자에 결합되는 것까지 해결해야 하는데, 여기엔 시간이 오래 필요할 것"이라며 "기능적 완치(functional cure)도 굉장히 어렵다. 결국 치료제를 오래 복용하고 있는 환자들에서는 치료제 안전성이 중요하다"고 강조했다. 특히 나이가 들어갈수록 신장이 망가지는 사람이 많고 동반질환 즉, 당뇨, 혈압, 비만, 고지혈증 등을 가진 환자가 많아지고 있기 때문이다. 치료제의 효과는 확립됐으니 안전성에 초점을 맞춰야 한다는 의견이었다. 세토 교수는 "WHO가 B형, C형간염 박멸에 야심찬 목표를 발표했는데 굉장히 중요한 몇 가지 고려사항이 있다"며 "우선 박멸을 위해서는 진단이 잘 되어야 한다. 박멸 단계를 위해서는 진단율이 90% 이상 되어야 하고 진단된 환자 중에서 치료가 필요하다고 판명된 환자의 최소 80%가 치료를 받아야 한다"고 말했다 따라서 "진단율에 주목할 필요가 있는데, 현재 전세계적으로 봤을 때 아직 진단율이 높지 않다"며 "많은 국가에서 진단율이 50%가 채 되지 않는다. 좋은 효능이 있는 치료제가 있고, 안전성이 개선된 상태에서 해야할 것은 환자를 찾는 것"이라고 덧붙였다. 그는 "환자가 간염에서 간암, 간경화로 진행 되지 않도록 그 전 단계에 개입해서 투입이 되어야 한다"며 "이것을 지칭하는 용어가 'LINKAGE TO CARE'로, 환자 발견해서 적절한 치료를 받을 수 있도록 연계해야 한다는 뜻"이라고 밝혔다. 현재 국내 B형간염 국내 유병율의 경우 과거에 비해 큰 폭으로 떨어졌다. 환자 관리 프로그램이 진행되면서 30년전 여성 8%, 남성 10%인 유병률은 2~3% 정도로 낮아진 것. 이승원 교수는 "그러나 유병률은 3%에서 떨어지지 않고 항바이러스제로 인해서 환자들의 평균 수명이 늘어나면서, 유병률이 더 줄어들지는 않는다"며 "간경변증으로 인한 사망률이 굉장히 줄었고, 간암으로 인한 사망은 안 줄어드는 것처럼 보이는데 이는 항바이러스제 발전으로 환자들이 예전보다 오래 살기 때문"이라고 설명했다. B형간염 치료 환경 개선에 대한 개인적인 의견도 나왔다. 세토 교수는 "기존 치료환자 대상으로 복약순응도 관련 지속적인 상담이 필요하다. 현재 B형간염 치료제는 하루에 한 알만 복용하면 되지만, 평생 복용해야 하기 때문에 장기적으로 순응도를 관리해주는 것이 중요하다"며 "또한 B형간염 환자 중 노인 비중이 계속 늘어날 것이기 때문에 구세대 약물로 치료를 받았던 환자들에 대해서 골밀도 및 신장 기능을 확인하는 것이 중요하다"고 밝혔다. 다음은 일문일답. Q. B형간염 지속치료에 논의가 진행됐다. 개인적인 견해는? 세토 교수-경구용 항바이러스 제제를 복용하고 있다면 장기 치료를 해야 한다고 본다. 그러나 HBsAg(B형간염 표면항원) 수치가 떨어지는 경우 예외적으로 치료 중단을 고려할 수 있다고 본다. HBsAg 수치가 떨어지는 환자의 경우 간 관련 아웃컴이 전반적으로 개선되는 양상을 보인다. 이런 상황이 지속되고 재발이 거의 발생하지 않는 경우 치료 중단을 고려할 수 있겠으나, 그 전에 고려해야 하는 여러가지 요인들이 있다. 첫 번째로 경구용 항바이러스제 치료 환자 중 대다수는 치료 중단을 고려할 정도의 표면항원 수치 기준(endpoint)에 도달하지 못한다. 도달한다 할지라도 합병증이 있거나, 간경화, 간암이 발생한 경우는 의사와 상의하여 치료를 지속하는 편이 좋을 수 있다. 이승원 교수-전적으로 동의한다. 표면항원 소실(HBsAg loss)일때만 치료중단 고려 가능하다. 홍콩 데이터인데, 표면항원 소실 후 HBV DNA 억제가 유지되는 환자에서 간암이 적게 생긴다는 내용의 저널이 작년에 나왔다. 장기간 효과가 지속될 때는(Durable response) 치료중단 할 수 있다고 생각한다. 그렇지 않은 경우에는 치료 유지하는 편이 낫다. 이번에 개인적으로 발표한 연구에서는, 치료제 자체의 직접적 효과(direct effect)로서 간세포에 직접적으로 염증을 줄여주는 항섬유화(anti-fibrosis) 효과 등이 있을 수 있다. 2012년에 란셋에도 임상적으로 항바이러스제의 항섬유화 효과가 밝혀진 바 있다. 만약 그렇다고 한다면 굳이 치료제를 끊어야 할 필요가 있을까. 치료제를 장기간 사용하려면 효과와 내성, 비용, 그리고 안전성까지 충족해야 한다. 현재 B형간염 치료제는 저렴하고, 내성 제로에 가깝고 안전하기 때문에 환자들이 안 쓸 이유가 없다. 그래서 표면항원 소실이 아닌 이상, 진료하는 환자들에게는 계속 쓰는 편이다. 또한 간경변증이 있는데 표면항원 소실(HBsAg loss)된 환자분들과는 충분히 상의한다. 이 분들에서는 다시 HBV DNA가 검출될 가능성이 있다. 실제 임상에서 치료 중단이 가능한 경우는 1% 정도이며, 거의 모든 환자가 치료를 지속해야 한다. Q. 과거 항바이러스제에서는 내성 문제가 많았다. 최근 테노포비르 연구에서도 내성이 발견됐는데. 이승원 교수-이번에 내성 발견된 환자들은, 테노포비르 초치료 환자가 아니다. 예전부터 다른 약제를 사용한 환자들이었다. 높은 유전자 장벽을 가진 약제로 치료를 시작하는 분들에서는 내성 발현이 없을 것이라고 생각한다. 지금 임상 현장에서 테노포비르 사용한지 8~9년 되었는데, 내성 발생은 손에 꼽는다. 치료제 내성 문제에 있어서 걱정할 것은 거의 없다고 본다. Q. 테노포비르(TDF)는 신장 안전성과 골밀도 때문에 용량을 줄여 TAF로 만들었다. 스위칭 결과는 어떤가. 세토 교수-물론 TDF도 바이러스 조절이 잘 되는 좋은 약물이다. 그러나 TDF는 알다시피 뼈, 신장 관련 이상반응이 있기 때문에, 장기적으로 약물을 복용하고 기대수명이 높아지는 상황을 고려해야 한다. 노인성 질환 치료제는 장기적인 안전성이 굉장히 중요하다. 그래서 신장과 뼈 관련 부작용을 줄일 수 있는 약제가 있다는 것은 환자들에게 좋은 소식이다. 최근 연구에서는 TDF 복용으로, 신장 및 뼈 이상반응을 경험한 환자가 TAF로 스위칭했을 때, TDF로 인해 낮아진 신장 및 골 관련 수치가 다시 회복되는 양상을 보이는 것으로 나타났다. 이승원 교수-우리나라의 경우, TAF 사용이 제한되는 환자군은 비대상성 간경변증, 간암, 그리고 투석 환자들이다. 비대상성 간경변증 환자 관련해서는 올해 데이터가 발표될 예정이어서 결과를 기다려도 늦지 않을 것 같다. 간암의 경우, TAF를 쓰다가 생긴 경우 TAF를 계속 쓰도록 허용하고 있는데 이보다는 기저질환에 맞춰서 허가를 해주어야 한다고 생각한다. 투석 환자 같은 경우에는 다른 나라에선 사용하고 있는데 우리나라는 아직 안 된다. 이런 부분에서는 글로벌 트렌드에 맞춰 나가야 한다. TDF와 TAF는 같은 약이고 TAF는 안전성이 확보되었는데도 기준을 너무 엄격히 할 필요는 없다고 생각한다. Q. 현재 TAF로 스위칭할 수 있는 대상 환자 비율이 어느정도 되는가? 이승원 교수-보험기준인 사구체여과율(eGFR) 60 이하에 해당하는 환자는 많지 않다. 현재 TDF에서 TAF로 교체 투여가 가능한 비율은 10% 이하로 굉장히 적다고 본다. 세토 교수-홍콩의 경우, 다기간 임상에 참여했기 때문에 홍콩만의 데이터를 뽑기 어려울 수 있다. 리얼월드 데이터가 많지 않은 편이고, 홍콩 보건체계에서도 TAF 급여가 확대된 상황은 아니어서 실제로 TAF 혜택을 받아야 하는 환자가 많음에도 불구하고 TDF에서 TAF로 전환한 환자들은 소수이다. 그러나 전환한 환자들에서 봤을 때 TAF의 바이러스 억제 효과가 굉장히 좋고 신장 및 골밀도도 좋게 나오는 양상을 보이고 있다. Q. 항바이러스제 분야 추가적인 연구가 필요한 분야가 있다면? 이승원 교수-지금 이슈인 것은, 면역관용기(immune-tolerant) 환자 중 어떤 환자에서 항바이러스제를 써야 하는 가이다. 다른 요인들 중에서 간 내 염증(ALT) 외에 지표가 있는가다. 면역관용 환자에서도 간암이 생기기 때문에, 이런 환자에서, 어떤 환자를 치료를 해야하는가에 대한 것이다. 이 부분에 대해 전향적인 연구가 필요하다고 생각한다. 항바이러스제 관련해서는 제가 개인적으로 연구하고 있기도 한데, 항바이러스제의 간섬유증(fibrosis) 개선 효과, 간경변 개선 효과 등에 흥미를 가지고 있다. TDF의 경우, 2012년에 임상 시작할 때와 1년 째, 5년 째 조직검사를 통해 확인했더니 간경변이 있었던 환자 중 75%는 두 배 이상 개선됐다. 염증이 개선돼서 그럴 것이다. 치료제의 직접 효과(Direct effect)도 있는지 궁금해서 확인해 봤더니, TDF사용 이후에 성상세포에 추가적인 효과가 있었다. 어떤 임상적인 의미가 있는지는 더 확인해 봐야한다. 최근 유럽 그룹에서 테노포비르가 조금 더 우세하다는 연구가 있었는데, 정말 엄격한 베이스라인을 맞춘 연구는 아니어서 임상적인 의미는 추가적으로 증명이 되어야 한다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자=미국 샌프란시스코| "CAROLINA 임상근거를 가지고 어둠의 시대를 환하게 만들자(making the dark ages brighter with CAROLINA).-줄리오 로젠스톡 교수" DPP-4 억제제 '트라젠타'가 결국 최장기간 심혈관계 안전성 입증이라는 날개를 달았다. 올해 미국당뇨병학회에서 최초 공개된 트라젠타(리나글립틴)의 심혈관 안전성 임상인 CAROLINA 연구 결과를 두고, 학계 전문가들은 설폰요소제 이전에 DPP-4 억제제를 우선 사용하는 것에 충분히 납득할만한 이유를 얻었다고 평가했다. 특히 DPP-4 억제제 임상 가운데 처음으로 설폰요소제인 '글리메피라이드(glimepiride)'와의 직접비교를 통해 심혈관 안전성을 재확인한 만큼, 두 약물 모두에서 더이상의 안전성 논쟁은 없어야한다는 게 공통된 의견이다. 미국 샌프란시스코에서 열린 제79차 미국당뇨병학회 정기학술회(ADA 2019) 메인 심포지엄에서는, 대표 심혈관 임상 가운데 하나인 DPP-4 억제제 리나글립틴의 'CAROLINA 임상' 전체 데이터가 공개됐다. 10일(현지시간 기준) 학회장을 가득 채운 CAROLINA 임상 발표장에서는, 이번 결과를 통해 두 가지 핵심 메세지를 뽑았다. 리나글립틴의 경우 보다 고위험군을 대상으로 진행한 'CARMELINA 연구'와 이번 CAROLINA 연구를 통해 확실한 심혈관 안전성을 재확인했다는 것. 더불어 CAROLINA 임상에 비교군으로 잡힌 설폰요소제 글리메피라이드까지 이러한 심혈관 안전성의 덕을 보게됐다는 분석이었다. 임상 발표를 진행한 토론토의대 버나드 진만(Bernard Zinman) 교수(마운트시나이병원)는 "리나글립틴의 심혈관 안전성과 함께 제2형 당뇨병 환자 관리에 주요 문제로 거론되는 저혈당 및 체중증가 위험이 낮게 나온 것은 특히 주목해볼 결과"라고 강조했다. 무엇보다 해당 연구가 DPP-4 억제제의 심혈관 임상연구 가운데 가장 긴 6년 여의 최장기 추적관찰 결과라는 점에서, 장기간 안전성이 보다 명확해질 전망이다. 관심을 모았던 설폰요소제 글리메피라이드와의 비교에서 심혈관계 위험을 늘리지 않으며 비열등성 검증작업을 마무리한 이유다. 관건은 비교군으로 잡힌 글리메피라이드가 설폰요소제 중 고령이거나 심혈관질환을 가진 환자에 우선 권고되는 약물이라는 대목. 또 해당 약물이 계열약에서는 저혈당이나 기타 이상반응이 상대적으로 적게 보고되는 터라 이번 리나글립틴의 안전성 입증은 학계 전문가들의 높은 평가를 받았다. 현장에서 임상 배경을 설명한 달라스당뇨병연구센터 줄리오 로젠스톡(Julio Rosenstock) 박사는 "국제적으로도 설폰요소제 단독요법으로 인한 심혈관 사망이나 심혈관질환으로 인한 재입원율은 24% 수준으로 기타 다른 경구용제들이 16% 수준을 차지하는 것 대비 높은 상황도 이번 임상결과를 주목하는 이유"라고 강조했다. DPP-4 계열약 심혈관 임상 5건, CAROLINA 결과 주목 이유? 그동안 DPP-4 억제제 계열약 중에서도 과감하게 심혈관 아웃콤을 평가한 치료제는, 이번 CAROLINA 임상을 포함해 5건에 그친다. '온글라이자(삭사글립틴)'의 SAVOR-TIMI 53 임상과 '네시나(알로글립틴)'의 EXAMINE 임상이 나온데 이어 '자누비아(시타글립틴)'의 TECOS 임상, 트라젠타(리나글립틴) CARMELINA 임상까지가 지금껏 나온 대표적 사례다. 그 가운데 이번 CAROLINA 임상에서 주목할 점은, 나머지 네 건의 연구들에서 심혈관계 안전성을 평가하는데 있어 비교군으로 위약을 사용한 것과 달리 활성 대조군(active-comparator)인 설폰요소제 글리메피라이드와의 첫 비교를 단행했다는 점이다. 또한 추적관찰 기간의 중간값은 6년 여로 가장 길었다. 일단 처음으로 심혈관 아웃콤을 살펴본 DPP-4 억제제 삭사글립틴과 알로글립틴의 경우엔 각각 SAVOR-TIMI 53 임상과 EXAMINE 임상에서 심부전으로 인한 입원 위험이 늘어나는 얘기치 못한 결과를 내놓은 바 있다. 심혈관 아웃콤이 계열효과인지 알아보기 위해 시행된 세 번째 임상이었던 시타글립틴의 TECOS 임상에선 해당 심부전으로 인한 입원율이 늘지는 않았지만, 전반적인 심혈관 아웃콤에서는 혜택이 확인되지 않는 중립적인 결과를 보인 것이다. 이러한 측면에서 이번 리나글립틴의 CAROLINA 임상에 학계 이목이 쏠린 이유다. 포인트1. 3P-MACE 발생 위험도 감소, 비열등성 검증 완료 리나글립틴 치료군 "저혈당 입원 위험 최대 93% 줄여" 이번 결과를 보면, 심혈관계 위험이 늘어났거나 심혈관계 질환을 동반한 6033명의 성인 제2형 당뇨병 환자가 등록됐다. 이들에서 표준요법을 기반으로 설폰요소제인 글리메피라이드와 리나글립틴5mg(1일1회)을 비교해 심혈관계 안전성을 평가한 것. 1차 평가변수에는 심혈관계 사망을 비롯한 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중(3P-MACE)이 첫 발생하기까지의 시간으로 설정됐다. 그 결과, 리나글립틴은 심혈관질환 위험이 증가하는 초기 제2형 당뇨병 환자에 3P-MACE 발생에 있어 글리메피라이드 대비 위험도를 2% 줄였다. 우월성 입증은 못했지만 비열등성 검증에는 합격점을 받은 것이다. 또한 심혈관 사망률이나 전체 사망률에서도 유의한 차이가 없었다. 모든 원인에 기인한 사망은 9% 감소, 심혈관 사망은 동일, 비심혈관 사망은 18%가 낮았다. 주목할 점은 안전성과 관련한 자료다. 문제로 거론되는 저혈당 발생에 있어 증상의 중증도 별로 위험도 감소폭이 컸다는 대목이다. 전체 저혈당 발생을 놓고는 글리메피라이드 대비 리나글립틴은 77%의 위험비를 줄였으며, 중등도 이상 저혈당에서는 82% 감소, 중증 저혈당은 85% 감소, 저혈당으로 인한 입원은 93% 유의하게 줄였다. 또한 대사관련 유효성에 지표에서도 리나글립틴에서 보다 호의적인 결과들이 나왔다. 진만 교수는 "최종 분석 결과 일각에서 DPP-4 억제제 계열약의 문제로 지적한 췌장염이나 췌장암 위험에서는 어떠한 문제도 발견되지 않았다. 더욱이 저혈당 발생을 놓고는 리나글립틴 치료군에서 중증도 별로 상당한 혜택을 보였다"고 밝혔다. 포인트2. "설폰요소제 글리메피라이드, 리나글립틴 덕 봤다" 51년간 이어진 논쟁, 심혈관 위험 경고문구 재논의 고려해야 CAROLINA 임상 결과에 또 다른 수확으로, 설폰요소제 글리메피라이드의 안전성도 함께 언급될 전망이다. 현재 미국FDA는 설폰요소제의 사용과 관련해 심혈관사망을 늘릴 수 있다는 입장을 취하고 있다. 처방 전 환자에 해당 경고사항을 충분히 설명해주고 선택 가능한 대체제의 혜택까지 알려주라는 문구를 삽입한 상황이다. 그런데, 이번 리나글립틴의 CAROLINA 임상은 이러한 설폰요소제의 심혈관 안전성에 임상적 근거를 마련해줬다는 점이다. 앞서 인슐린과의 설폰요소제를 비교한 UKPDS 임상을 비롯한 ADOPT 임상, ADVANCE 임상, RECORD 임상, TOSCA-IT 임상에 이번 CAROLINA 임상까지 설폰요소제의 위험성은 더이상 나오지 않고 있기 때문이다. 로젠스톡 박사는 "설폰요소제에 심혈관위험을 늘린다는 문제를 처음으로 지적한 1960년대 UGDP 임상에서 1세대 설폰요소제인 톨부타마이드(tolbutamide)가 위약 대비 심장 사망 위험을 두 배 이상 늘린다는 경고가 나왔지만 이후 임상에서는 중립적인 결과들이 이어졌다"고 설명했다. 그러면서 "해당 임상 이후 51년간 학계에서는 끊임없이 풀리지 않는 논쟁이 이어져 왔는데, CAROLINA 임상을 통해 글리메피라이드의 심혈관 안전성을 재확인한 것도 하나의 수확"이라며 "추후 보건당국에서도 이번 임상근거를 고려해 글리메피라이드에 내려진 심혈관 사망 증가 경고문구를 재논의해봐야 할 것"이라고 입장을 밝혔다. 이날 학회 현장에서 메디칼타임즈와 만난 고대안산병원 내분비내과 김난희 교수는 "심혈관안전성은 이전 임상근거들에서도 예측이 가능했지만, 이번 기회를 통해 저혈당 안전성이 높게 나온 것은 주목할 만하다"며 "CAROLINA 임상과 더불어 앞서 공개된 심혈관 및 신장질환에 보다 고위험군이 포함된 CARMELINA 임상에서도 리나글립틴의 유효성과 안전성을 잘 대변해주고 있다"고 말했다. 이어 "또 글리메피라이드의 심혈관 안전성이 재확인된 것도 포인트다. 결과적으로 심혈관 안전성 측면에서 선택옵션이 넓어졌다고 볼 수 있다"고 평가했다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| '60%에 육박하는 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암.' 그 가운데 국내에는, 폐경 전 비교적 젊은 여성에서 발병률이 크게 올라가며 표적 치료전략에도 새로운 의학적 요구가 따르고 있다. 폐경 후 유방암에 비해 공격적이고 전이가 빨리 이뤄지는 만큼, 약물 치료전략에도 효과적인 대응방안이 필요하다는 것이다. 국가암정보센터 조사자료를 보면, 연령군별 암발생률에 따라 15~34세까지는 갑상선암 발병률이 높으나 중년층에 해당하는 35~64세에서는 유방암이 가장 많이 발병하는 것으로 나타났다. 더욱이 국내는 40대와 50대가 주요 발병 연령군으로, 60~70대에 발병하는 미국 등 해외지역에 비해 젊은 환자 발생률이 높다는 유병 특징을 가진다. 관건은 폐경 시기를 기점으로 나뉜다. 서구권 여성은 폐경 후 전이성 유방암 발생이 70~85%로 대다수를 차지하지만, 우리나라는 약 53%가 폐경 전 시기인 젊은 여성에서 발생한다는 것이다. 서울대병원 혈액종양내과 임석아 교수는 "외국은 대개 유방암 환자들의 연령대가 높다. 가장 많은 연령(peak age)대 분포를 보게되면, 보통 미국이나 영국은 70대 정도로 나타난다"면서 "그런데 우리나라는 상대적으로 젊은 40대말에서 50대에서 정점을 보인다"고 설명했다. 이어 "해외에서 폐경 전 유방암 환자의 분포가 15~20% 정도를 차지하는 것과 달리 오히려 국내에서는 45세에서 55세까지 폐경 전 여성 비율이 살짝 높은 수준으로 파악되는데, 주목할 점은 폐경 전 여성에서 유방암 발병이 생물학적으로 공격적으로 암이 진행한다는 사실"이라고 강조했다. 따라서 "똑같이 호르몬 수용체가 양성인 유방암이라고 해도 고령에 비해 젊은 연령에서는 성장인자도 더 많이 나오고, 공격적인 동시에 전이가 빨리 이뤄진다"고 덧붙였다. 여기서 유방암 재발의 주요 예후인자 중 하나가 40세 이전의 젊은 연령이라는 점도 주목할 점이다. 발병 연령이 어릴수록 종양이 크고 공격적인 전이성 유방암으로 발전될 가능성이 높기 때문. 따라서 학계 전문가들은 "젊은 유방암 환자는 폐경 후 환자에 비해 상대적으로 암의 진행속도가 빠른 경향을 보여 재발 및 전이의 위험에 각별히 유의해야 한다"는데 공통된 목소리를 내고 있다. 현행 유방암 치료 전략에 따르면, 암이 진행된 정도와 발생 부위, 크기 등에 따라 수술과 항암화학요법, 방사선치료, 항호르몬요법을 적절히 조합하여 치료하게 된다. 수술 후에도 암이 재발하는 경우 항호르몬제와 항암화학요법, 표적치료 등을 시행하지만 대부분의 재발성 유방암은 약에 내성이 생겨서 3차, 4차 투여 이후에는 갈수록 반응률이 떨어지고 부작용이 커지는 한계가 따르는 것으로 나타난다. 특히 전이성 유방암의 경우 1차 치료가 실패하면 후속약제의 치료 반응률이 이전 약제 대비 절반까지 감소하며, 항암화학요법이 다양한 부작용을 동반해 초기에 효과적인 치료 약제를 선택하는 것이 중요하다는 분석이 나오는 이유다. 호르몬 수용체 양성, 폐경 전 유방암 치료 문제점은? 여기서 CDK 4/6 억제제 최초 계열약제인 입랜스(팔보시클립)는, 2016년 8월 국내 허가된 호르몬 수용체 양성(HR+)/사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-) 전이성 유방암 치료 분야에서 2년 이상의 무진행생존기간(PFS)을 입증한 약물로 기대를 모은 바 있다. 전체 유방암 중 환자 수는 가장 많지만 치료옵션이 비교적 적은 HR+/HER2- 유방암 분야(59.3%)에서 기존 단독요법 대비 개선된 병용 효과를 입증하며 새로운 치료 대안으로 제시된 것이다. 현재 허가 적응증을 보면, 입랜스는 폐경 후 환자뿐 아니라 폐경 전의 젊은 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자에도 사용이 가능하도록 허가를 받았다. 하지만 병용 급여에 있어서는 온도차를 보인다. 국내 유방암 환자의 연령대가 비교적 젊음에도, 입랜스 허가 사항 중 폐경 후 여성의 1차 치료에서만 급여가 허가됐기 때문이다. 폐경 후 여성의 1차 내분비요법으로서 '레트로졸(letrozole)'과의 병용 급여는 적용됐지만, 폐경 전 환자를 포함한 내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 '풀베스트란트(fulvestrant)'와의 병용요법은 보험급여에서 벗어나 있는 것. 따라서 비교적 젊은 연령대의 유방암 환자들이 많은 국내에서는, 팔보시클립과 풀베스트란트 병용 치료가 필요한 폐경 전 환자들의 경우 국민청원, 환우회 게시글 등을 통해 비급여로 인한 월 수백만원의 치료비 부담을 호소하고 있다. 심평원의 항암제 급여기준에 따르면, 폐경 전 젊은 전이성 유방암 환자들이 현실적으로 접근 가능한 내분비요법 옵션은 '고세렐린'에 '타목시펜'을 가감하거나 고세렐린에 '아로마타아제 억제제'를 애드온 하는 전략 뿐이며 이 외에는 항암화학요법이라는 제한된 선택지를 가지는 것이다. 지난해 원개발사인 화이자와 아스트라제네카 역시 입랜스(팔보시클립)-풀베스트란트 병용요법에 대한 급여 신청을 냈지만, 풀베스트란트 단독요법이 급여 미등재인 사유로 급여 검토 자체가 불발된 바 있다. 그런데 지난 4월 26일, 풀베스트란트가 11년만에 단독요법으로 급여를 인정받으면서 입랜스와의 병용 급여 등재 가능성에도 어느정도 무게가 실리고 있다. 그간 급여 혜택에서 소외됐던 폐경 전 환자들의 치료 접근성도 개선될 것이란 전망이다. 팔보시클립 병용 폐경 전 임상근거, 학회 "국내 유병 상황 고려 논의" 호르몬 수용체가 양성인 유방암 환자의 생존율은 최근 10여년 사이 월등히 개선된 측면이 있다는 점을 강조했다. 임 교수는 "해당 암종에 표적 신약들이 진입하면서 생존 혜택에서 치료 성과가 좋아졌다"면서도 "신약 옵션 다수가 폐경 후 여성을 대상으로 하고 있다"는 점은 분명히 했다. 얘기인 즉슨, 폐경 전 여성 가운데 호르몬 수용체 양성 유방암 환자들의 경우 난소 기능을 억제해야만 폐경 후 여성과 비슷한 상황에 놓이는 것이라 치료전략을 짤 때에도 이러한 신약의 사용에 제한되는 부분이 있다는 것이다. 이와 관련, 현재 국내 폐경 전 젊은 전이성 유방암 환자들의 치료 옵션에 있어 효과적인 치료 가이드라인에 의견을 밝혔다. 지침에 따르면 "학회 가이드라인의 권고와 현실적인 급여 부분은 차이가 많이 난다"며 "학회의 원칙론적인 입장은 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암은 호르몬 수용체 억제제와 최근에 나온 세포주기 억제제 중에서 '팔보시클립'과 같은 CDK 4/6 억제제를 사용하는 것이 추천된다"고 설명했다. 그러면서 "현재 해당 약제는 폐경 후 여성에서 레트로졸과의 병용에서만 1차로 허가가 돼 있다"며 "폐경 전 여성이 사용하기 위해서는 양쪽 난소를 억제하는 수술적 치료를 통해서 가능한 상황이다"라고 전했다. 그런데 최근 나온 임상근거들을 보면, 난소기능억제제를 매달 맞으면서 에스트로겐 수용체를 분해시키는 '풀베스트란트'에 CDK 4/6 억제제 팔보시클립을 추가하는 데이터들이 보고되고 있다. PALOMA-3 임상 결과가 대표적 임상 사례다. 임상에 등록된 환자들은 폐경 전과 후 유방암 환자들로, 내분비요법을 받았지만 질병이 진행된 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 대상으로 입랜스와 풀베스트란트 병용요법과 위약과 풀베스트란트 병용요법을 비교했다. 그 결과, 무진행생존기간 중간값은 입랜스 병용군에서 11.2개월로 풀베스트란트 단독군 4.6개월보다 약 2배 이상 길게 나타났다. 다시말해, 호르몬 단독 요법에 비해 항암화학요법의 도입 시기를 약 2배 늦출 수 있다는 계산이 가능해진 것. 현재 암 진료지침의 주요 참고 기준인 NCCN 가이드라인에서도, 입랜스와 풀베스트란트 병용요법은 임상적 유용성을 인정 받아 폐경 전 및 후의 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 치료에서 'category 1 등급'으로 권고하고 있다. PALOMA-3 임상에 참여한 임 교수는 "전체 20% 정도의 폐경 전 유방암 환자가 포함된 해당 글로벌 임상에는 국내를 비롯한 아시아 환자 데이터도 포함됐다"며 "학회에서는 이러한 국내 유병 상황을 고려해 오랜시간 회사측과 논의 후 폐경 전 여성 유방암 환자에서도 난소기능억제제를 사용해 폐경 후 여성과 같은 상태를 만들고 동일 임상에 등록하는 의견을 관철하게 됐다"고 배경을 설명했다. 이어 "임상을 통해서는 팔보시클립을 추가한 환자군에서 분명한 이득을 확인했다"며 "실제로 과거 수술을 하고 보조 항암치료와 호르몬치료를 받는 재발 환자에서는 해당 임상을 통해 폐경 전 여성 유방암 환자에서도 호르몬 수용체 억제제와 함께 팔보시클립 등의 CDK 4/6 억제제의 사용에 근거를 만든 것"이라고 덧붙였다. 현재 국내의 경우 젊은 전이성 유방암 환자에서는 현실적인 급여의 장벽으로 인해 모든 환자들에 혜택이 돌아가기는 어려운 상황이지만, 이러한 임상적 근거를 통해 폐경 후 여성에서 도움이 되는 여러 약제들이 난소기능 억제제와 함께 폐경 전 여성들도 혜택을 누릴 것을 기대했다.