|메디칼타임즈 원종혁 기자| 최신 면역 항암치료 전략으로 거론되는 'CAR-T 세포치료제'들이 효과와 안전성에 대규모 업그레이드를 앞두고 있다. 일부 혈액암종에 국한했던 적응증 범위를 전이성 유방암이나 악성 중피종, 육종 등의 난치성 고형암종으로 확대하는 한편, 문제로 지적됐던 치료 독성반응이나 부작용 발생을 줄이려는 다양한 시도들이 이뤄지고 있기 때문이다. 무엇보다 최신 CAR-T 세포치료제들이 '메소텔린(Mesothelin)'이나 'HER2' '조건부 활성생물학적제제(CAB)' 등의 표적 기술을 접목하면서 변화가 두드러진다. 올해 미국암연구학회(AACR) 정기학술대회에서도 최신 '키메릭항원수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 면역 T세포치료제' 임상자료가 대거 발표되며 공론화됐다. 현재 상업화가 이뤄진 CAR-T 세포치료제는 노바티스 '킴리아'와 길리어드 '예스카타'가 대표품목이지만 여전히 치료적 한계점이 명확하다. 그 중에서도 환자의 이식거부반응을 고려해 '자가 T세포(autologous T cells)'를 이용하는 CAR-T 옵션의 경우, 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, 이하 CRS)을 비롯한 신경독성 이슈가 간간히 불거지며 까다로운 투약 절차와 모니터링이 필요하기 때문이다. 그런데, 현재 개발 중인 최신 CAR-T 옵션들에선 얘기가 다르다. 특정 유전자 단백질을 표적해 독성반응과 부작용은 줄이면서도 항종양효과를 끌어올리는 차별점을 제시했다. 치료범위 또한 혈액암종에서 난치성 고형암종으로 한층 넓어지며 면역항암제와 비슷한 행보를 보이고 있다. 악성 중피종·유방암 CAR-T 치료 대기…"메소텔린 표적 대세" 흉막에 생기는 악성중피종을 겨냥한 CAR-T 치료제 임상도 첫 결과지를 내놨다. 관전 포인트는 '메소텔린(Mesothelin)'을 표적으로 하는 CAR-T 치료 전략을 시도했다는 것. 통상 CAR-T의 표적이 혈액암종의 경우 'CD-19', 고형암종에서는 메소텔린에 집중되는 상황에서 이번 결과는 최신 임상데이터로 평가된다. 아타라 바이오테라퓨틱스(Atara Biotherapeutics)가 발표한 해당 1상임상은, 글로벌 암치료 전문병원인 메모리얼슬로언케터링(MSK) 암센터와의 공동협업 결과물이었다. 이에 따르면, 메소텔린을 겨냥한 세포치료전략은 PD-1 계열 면역관문억제제인 '키트루다(펨브롤리주맙)'와 병용요법으로도 항종양효과와 내약성에 좋은 평가를 받았다. 연구를 살펴보면 총 21명의 임상등록 환자 중 19명이 악성 흉막 중피종 환자로 이외 전이성 폐암 및 전이성 유방암 환자들도 연구에 포함됐다. 이들에서는 T세포 이외의 체내 면역세포들을 모두 사멸시키는 림프구 제거(Lymphodepletion)술을 진행하면서 CAR-T 면역치료의 용량을 증량해 나갔다. 또 이들에서는 펨브롤리주맙의 치료도 순차적으로 병행했다. 3개월 추적관찰 결과, 펨브롤리주맙이나 항암화학요법을 받은 악성 중피종 환자 11명에서 전체 치료반응은 72%로 PET 영상판독 결과 완전반응 2명 및 부분 반응 6명으로 보고됐다. 더욱이 앞선 임상들에서 보고된 2등급 이상의 CAR-T 관련 독성반응도 나타나지 않았다는 대목이다. 발표를 진행한 MSK 마이클 사델라인(Michel Sadelain) 교수는 "진행 중인 1상임상은 메소텔린을 표적으로하는 CAR-T 치료제가 기존 표준요법인 백금기반 항암화학요법에 충분한 대안 으로 내약성을 보였다"고 전했다. 이어 "백금기반 항암화학요법의 경우 치료반응률이 5~29%로 보고되는 것에 비춰보면 괄목할 만한 치료 성적이었다"면서 "MSK 센터에서는 메소텔린 표적 세포치료를 흉막 중피종 외에도 전이성 유방암에서도 임상을 진행 중인 상황"으로 말했다. 'HER2 표적 기술 접목' 진행성 육종 항종양효과 합격점 진행성 HER2 양성 육종(sarcoma) 환자에서도 CAR-T 세포치료와 항암화학요법을 병용한 임상결과가 공개됐다. 지금껏 육종 중에서도 가장 빈번히 발생하는 골육종의 경우 HER2 발현 환자는 최대 40%까지로 집계된다. 이들의 경우 전이 발생이 많은 것과도 연관성이 보고되고 있다. 주저자인 베일러대 세포유전자치료센터 쇼바 나바이(Shoba Navai) 교수는 현장 브리핑을 통해 "소아 청소년 및 성인에서 불응성 육종에는 치료적 옵션이 제한돼 있다"며 "특정 유형의 경우 항암화학 구제요법을 시행할 수 있지만 이마저도 치료적 성공율이 낮고 독성이 상당히 높아 문제가 크다"고 지적했다. 그는 "앞선 비임상 결과에서도 HER2 발현 환자에서 표적 항체약물인 트라스투주맙과 비교해 HER2에 직접 작용하는 CAR-T 치료가 항종양효과에서도 앞선 결과지를 보여줬다"고 설명했다. 이번 연구에는 4세부터 54세까지 총 10명의 골육종 및 횡문근육종, 활액막 육종 환자들이 등록됐다. 이들 모두는 HER2 양성 육종 환자들로, 최소 5가지 이상의 항암화학치료 구제요법을 받은 경험을 가지고 있었다. 치료 시작후 플루다라빈 및 싸이클로포스파마이드 등을 이용해 림프구 제거(Lymphodepletion)를 실시한 뒤 HER2 표적 CAR-T 치료를 시작했다. 그 결과, 모든 환자에서 치료 시작 6주차에 CAR-T 세포가 확인됐으며 5명의 환자가 안정기에 접어들었다. 또한 골수로 전이가 일어난 횡문근육종 소아 환자 1명에서는 치료 12개월차 완전 반응(CR)을 보였다. 폐전이가 진행된 골육종 소아 환자에서도 치료 32개월차까지 완전 반응을 유지하는 것으로 보고했다. 나바이 교수는 "이상 반응과 관련 HER2 표적 치료군에서 보고되는 심장 기능 저하나 폐독성 문제는 관찰되지 않았다"고 밝혔다. 한편 적응면역세포치료(ACT) 전문 개발기업인 F1 온콜로지도 신규 CAR-T 치료제 임상을 공개했다. 주목할 점은 '조건부 활성생물학적제제(Conditionally Active Biologics, 이하 CAB)' 기술을 접목한 CAR-T 세포치료제로 표적 선택성은 올리고 종양반응에 따른 독성작용은 줄였다는 대목이다. 동사가 개발 중인 CAB-CAR-T 치료 옵션의 경우, 현재 실험실적 평가가 다양하게 진행 중인 상황으로 종양미세환경(TME)에 영향을 미치면서 안전성을 더욱 끌어올린 것으로 소개했다. 회사측은 언론 브리핑을 통해 "고형암종에서도 CAR-T 치료의 임상적 근거를 쌓고 있는 상황으로 적응세포치료분야에 CAB-CAR-T 임상이 중국 상해에서도 추가적으로 진행될 예정"으로 밝혔다. 업계 관계자는 "CAR-T는 비용적인 부담이 큰 치료법이다. 때문에 보급화를 위해 동종치료제부터 T세포 외의 세포 독성능을 가진 다른 면역세포, 대식세포, 유전자 편집기술 등을 사용하는 임상들이 다양하게 시도되는 분위기"라고 전했다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 길리어드가 준비 중인 류마티스관절염 신약 '필고티닙'의 시장진입이 빨라질 전망이다. 필고티닙의 경우, JAK 억제제 선발품목인 화이자제약 '젤잔즈(토파시티닙)'와 '올루미언트(바리시티닙)'을 잇는 후발품목으로 주목받았지만 올해초 안전성 자료 제출이 늦어지면서 승인신청 계획에 차질이 불가피한 상황이었다. 예정보다 일찍이 공개한 이번 장기간 분석 결과에서, 중증 감염증이나 색전증 등 계열약 일부에서 불거졌던 이상신호는 포착되지 않았다. 29일(현지시간) 길리어드는 JAK 억제제 계열 신규 류마티스관절염 치료제 필고티닙의 안전성과 관련한 장기간 추가 분석 결과를 공개했다. 여기엔 현재 진행 중인 재표 3상임상인 FINCH 1, 2, 3 세 건의 24주차 임상 결과와 DARWIN 3(2b상 임상) 자료가 포함됐다. 총 3452명의 류마티스관절염 환자를 대상으로 한 FINCH 프로그램에는 필고티닙 투여군 2088명의 안전성 결과가 들어갔다. 회사측이 공개한 24주차 결과지를 살펴보면, 비교군으로 잡았던 휴미라(아달리무맙)와 MTX 병용군에서는 중증 감염증 2.5%, 대상포진 0.6%, 심부정맥혈전증 및 폐색전증 0%, 사망 0%, 비흑색종피부암 포함 악성신생물 0.3%, 주요심혈관사건(MACE) 0.3%로 나타났다. 이와 비교해 필고티닙 전체 투약군에서는 중증 감염증 1.4%, 대상포진 0.6%, 심부정맥혈전증 및 폐색전증 0.1% 미만%, 사망 0.2%, 비흑색종피부암 포함 악성신생물 0.1% 미만, 주요심혈관사건(MACE) 0.2%로 보고됐다. 아직 추가분석이 필요한 상황이지만, 휴미라 대비 중증 감염증 발생이나 악성신생물, 주요심혈관사건의 발생 등은 낮게 나타난 것이다. 더불어 장기간(156주차) 안전성 데이터인 DARWIN 3의 확장 연구 결과도 주목할 자료다. 이는 739명의 임상 등록환자에서 필고티닙 100mg 및 200mg 용량을 하루 한 번 복용한 결과였다. 그 결과, 100인년(Patient-Years) 당 중증 감염증 27(1.2%), 대상포진 34(1.5%), 심부정맥혈전증 및 폐색전증 2(0.1%), 사망 5(0.2%), 비흑색종피부암 포함 악성신생물 11(0.5%), 주요심혈관사건 3(0.1%)으로 각각 보고됐다. 길리어드 연구개발부는 "이번 필고티닙의 안전성 자료는 주로 기존 생물학적제제에 실패한 경우나 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 했다"며 "FINCH 및 DARWIN 3의 장기간 안전성 자료를 통해 필고티닙 투약군에서 기존 치료 옵션과 비교해 안전성 근거를 만들어 줄 것"으로 보고했다. 경구제 처방 시장 확대, 젤잔즈-올루미언트 후발 경쟁도 주목 한편 필고티닙이 진입을 준비 중인 류마티스관절염 치료제 시장은 경구제 옵션(JAK 억제제 계열약)의 처방 성장이 두드러지고 있다. 2012년 최초 진입한 화이자제약의 젤잔즈는 적응증 확대와 치료적 지위가 올라가면서 글로벌 시장에서 2배 가까운 성장세를 기록했다. 특히 신규 환자로 한정됐던 JAK 억제제의 처방 범위가 확대된 것도 주요 이유로 풀이된다. 국내에서도 젤잔즈 급여 확대 이후, 생물학적제제와 동등한 위치에서 처방이 가능해지면서 주사제에 부담을 느끼는 신규 환자들의 유입이 증가하는 등 경구제로의 처방 변화가 두드러졌다. 현재 경쟁 옵션으로 거론되는 릴리의 올루미언트(바리시티닙)가 급여권까지 안착한데 이어, 애브비가 '우파다시티닙'의 후기임상을 발표하며 승인 작업을 진행 중인 상황이다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 항결핵약제 사용에 따라 감염 재발 위험이 증가한다는 새로운 연구 결과가 나왔다. 현행 결핵 치료제 중 하나인 '아이소니아지드'를 비롯한 '리팜피신' '피라진아미드' 등을 사용한 경우, 장내세균총이 변화하면서 재발 위험에 취약해진다는 것이다. 세계보건기구(WHO) 및 미국, 유럽 호흡기 감염학계가 다제내성결핵 분야에 피라진아미드 등의 권고등급을 낮추는 추세에서 향후 치료 선택지 변화도 주목된다. 국제 면역학술지인 '점막면역학회지(Mucosal Immunology)' 최근호에 실린 이러한 결과는, 결핵 치료시 재발 위험을 놓고 장내세균총(마이크로바이옴) 변화에 주목했다. 이에 따르면, 일부 항결핵약제가 위장관계 세균총의 변화를 유발하고 결핵균 감염에 민감도를 높일 수 있다는 분석을 실었다. 통상 결핵약을 복용하던 환자에서 치료제 중단으로 인한 획득내성 문제나 이차 감염 이슈 외에도, 장내세균총 변화를 결핵 재발에 주요 원인 중 하나로 언급한 것이다. 맥길대학연구소 헬스케어센터(RI-MUHC) 연구팀은 논문을 통해 "항생제의 오남용과 관련한 지역사회 감염 문제가 크게 늘은 것과 같이 항결핵약제로 인한 면역체계 억제나 정상적 세균총의 변화는 주목할 만하다"며 "어떠한 세균총의 변화가 결핵 감염에 직접적인 영향을 미치는지 인과성은 밝혀낼 필요가 있다"고 전했다. 항결핵약제 "위장관계 미생물환경 변화 촉발" 현재 치료 지침을 살펴보면, 다제내성결핵은 표적 결핵 치료제인 아이소니아지드 및 리팜피신을 포함한 2개 이상의 결핵치료제에 내성이 있는 결핵을 지칭한다. 여기서 다제내성결핵은 전염 위험도가 높아 일반 결핵이 1차 치료제를 약 2주간 복용하면 전염가능성이 없어지는데 비해, 균음전에 보다 오랜 시간이 걸린다. 때문에 다제내성결핵은 8개월 간의 집중치료 기간을 포함한 총 20개월 가량의 꾸준한 약물 치료를 권고하는 것이다. 장내세균총의 변화를 주목한 이번 연구는, 항결핵약제 치료를 8주간 이어간 마이스 모델에서 재발 위험을 평가했다. 이에 사용된 항결핵 치료제가 대표적인 이소니아지드 및 리팜피신, 피라진아미드 등이다. 그 결과, 이들 세 개 항결핵약제는 장내세균총을 유의하게 변화시켰고 이소니아지드와 피라진아미드를 병용한 경우 결핵균 감염의 감수성이 올라가며 재발 취약성을 보였다. 주저자인 마차 디방가히(Maziar Divangahi) 교수는 "이번 결과를 통해 위장관-폐 축(gut-lung axis)에 대한 학설이 주목된다"며 "결핵균 감염과 관련 체내 위장관계와 폐에 위치하는 세균총의 역할에 새로운 관점이이 제시된 것"이라고 밝혔다. 이어 "추후 마이크로바이옴(Microbiome) 환경이 폐포의 대식세포에 어떠한 영향을 주고받는지 평가하고 초기 결핵 감염 환자에 역할을 평가할 예정"이라며 "위장관폐축 학설에는 분자학적인 확인도 함께 진행할 예정"이라고 덧붙였다. 이와 관련 결핵 환자의 기도에 위치하는 폐포 대식세포 등 면역세포의 유형에 따라 결핵 감염 및 결핵균 살상능력을 평가하는 임상이 진행 중이다. 한편 치료 성공률이 55% 수준으로 낮게 보고되는 다제내성결핵 분야에는, 최근 WHO 주도로 다제내성결핵 치료 가이드라인이 새단장을 진행 중이다. 개정된 가이드라인의 주요 변화는, 기존 1차 권고됐던 피라진아미드 등의 약제가 '그룹 C' 후순위 밀리고 '베다퀼린' 및 '리네졸리드' 등의 신규 치료제 옵션이 우선 선택약물로 권고등급이 상향됐다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 글로벌 암치료 지침에 레퍼런스 자료로 활용되는 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인이 3기 비소세포폐암에 신규 항암제 목록을 첫 업데이트했다(NCCN 2019 Guidelines for NSCLC Version 3). 치료적 옵션이 비교적 많은 4기 폐암과 달리 수술적 절제가 불가능한 3기 비소세포폐암에서는 지난 10여 년간 새로운 권고 옵션이 전무했던 상황. 이번 업데이트를 통해 해당 병기에서 가장 높은 권고등급인 'Category 1'으로 진입한 신약은 표적항암제가 아닌, 면역항암제 '더발루맙'의 등장이었다. 이 밖에도 3기 비소세포폐암에 PD-L1 발현율에 관계없이 더발루맙 처방을 권고한데 이어, 전이성 및 진행성 4기 환자에서는 PD-L1 발현율 검사를 통해 50% 기준에 따른 1차 치료 요법의 권고사항을 작년에 이어 새롭게 추가했다. 개정된 가이드라인에 가장 큰 변화는, 절제 불가능한 3기 비소세포폐암 환자에서 항암화학방사선요법 이후 신규 면역항암요법인 임핀지(더발루맙)의 사용을 권고했다. 백금기반 동시적 항암화학방사선요법(CRT)을 2주기 이상 시행한 후, 질병이 진행되지 않은 경우 우선 사용을 추천한 것이다. 3기 폐암은 종양의 전이 위치와 크기 등에 따라 절제 가능 여부가 달라지고 환자별로 질병의 진행 양상이 매우 다르게 나타나 치료 결정이 어려운 병기로 꼽힌다. 이미 원격 전이가 나타난 4기는 종양의 크기를 감소시키고 생존기간을 연장시키는 것을 목표로 치료가 이뤄지는 것과는 비교되는 이유다. 더욱이 비소세포폐암 치료 지침과 관련 NCCN은 작년 한해 총 6차례 개정작업을 진행했지만, 절제불가능한 3기 폐암 치료에는 지난 10여년 간 Category 1 등급의 업데이트가 전무했었다. 때문에 해당 병기 환자에서는 대략 6주 간 백금기반 화학요법과 방사선요법을 병행한 후 별다른 후속 조치 없이 질병 진행 여부만을 모니터링하는 'Watch & Wait(지속 추적관찰)'가 표준 절차였다. "병기 3기 다학제 협진 무엇보다 중요"…4기 PD-L1 발현율 따른 1차요법 추가 이번 가이드라인 개정은 임핀지의 허가 임상인 글로벌 PACIFIC 3상 결과를 근거로 했다. 총 713명의 절제불가능한 3기 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 결과, 임핀지 치료군의 무진행 생존기간 중간값(mPFS)은 17.2개월로 위약군 5.6개월 대비 3배 이상 연장됐으며 사망 위험은 위약군 대비 약 32% 낮게 나타났다. 다만 임핀지 치료군의 전체생존 중간값(mOS)은 아직 도달하지 않았지만, 24개월 시점에서 전체생존율은 66.3%로 나타나 위약군 55.6% 대비 유의한 OS 개선 결과를 기다리고 있는 상황이다. 주목할 점은 이번 결가가 기존 면역항암제의 처방 바이오마커로 이용되는 PD-L1 발현율이나 성별, 연령, 흡연여부 등에 관계가 없었다는 대목. 삼성서울병원 종양내과 안명주 교수는 "국제 가이드라인에서도 비소세포폐암 3기는 어떤 암종의 어떤 병기보다도 진단부터 치료에 이르기까지 다학제팀의 협진을 권고하고 있다"고 말했다. 특히 "국내는 특히 다학제 진료가 잘 자리잡고 있어 항암방사선요법과 면역항암요법인 더발루맙의 시너지를 확인한 연구결과와 가이드라인이 실제 임상에 잘 적용될 수 있을 것으로 기대된다"고 설명했다. 이외 PACIFIC 임상에서 안전성과 관련 임핀지 투여군의 30.5%, 위약 투여군의 26.1%가 3 또는 4단계의 이상사례를 경험했다. 이상사례로 인해 치료를 중단한 경우는 임핀지 투여군과 위약 투여군에서 각각 15.4%, 9.8%로 나타났다. 한편 비소세포폐암에 NCCN 가이드라인은 2019년 개정판을 통해, 4기(전이성, 진행성)인 경우 'PD-L1 발현율'에 따른 1차 치료 요법 권고사항을 추가했다. PD-L1 발현율 50% 이상인 전이성 비소세포폐암 4기에서는 1차 치료로 '키트루다(펨브롤리주맙)' 단독요법을 비롯해 키트루다+카보플라틴 또는 시스플라틴+페메트렉시드 병용요법 혹은 '티쎈트릭(아테졸리주맙)'+카보플라틴+파클리탁셀+아바스틴 병용요법이 가장 높은 수준으로 권고됐다. 이 밖에도 백금기반 항암화학요법 이후 질병이 진행된 경우, 후속 치료로 '옵디보(니볼루맙)' 및 키트루다, 티쎈트릭 단독요법을 모두 category 1 수준으로 추천했다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| SGLT-2 계열 당뇨병 치료제들이 심부전 환자에서 보조 옵션으로 변모가 주목된다. 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 다파글리플로진 등 계열약 3종이 심혈관 안전성과 혜택을 각기 검증받는 가운데, 추후 심부전 치료제로서의 활용 가능성에도 무게가 실리고 있기 때문이다. 무엇보다 치료 선택지가 제한된 환자 관리방안을 놓고, 기존 심부전약 엔트레스토(사쿠비트릴·발사르탄)와의 직접적인 경쟁 관계도 눈길을 끈다. 16부터 3일간 진행되는 올해 제68차 미국심장학회(ACC) 연례학술대회에서 SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 치료제들의 심부전 등 심혈관 최신 임상 결과가 발표된다. 최근들어 SGLT-2 억제제 대표 품목인 베링거인겔하임과 릴리의 '자디앙(엠파글리플로진)'을 비롯한 아스트라제네카 '포시가(다파글리플로진)' 등이 심부전 치료 적응증 확보에 돌입한 상태기도 하다. 이들 당뇨병 치료제들은 당뇨 환자에서 뚜렷한 심혈관 혜택을 확인한 후, 심부전 적응증만을 따로 뽑은 신규 임상에서도 주요한 치료 옵션으로 평가받고 있다. 먼저 이번 학회기간 공개되는 자디앙의 경우 EMPRISE 임상의 중간분석 결과에서, 급성 심부전 이후 재입원 및 사망률을 줄이는데 긍정적인 개선효과가 있다는 내용이 공유될 예정이다. 특히 이외 심부전 환자에서 심근 케톤체 대사과정을 통해 환자의 심장 이완기능을 개선시켰다는 엠파글리플로진의 신규 임상 결과도 주목할 초록 중 하나이다. 앞서 EMPRISE 임상의 리얼월드 1차 유효성 분석 결과는, 작년말 미국심장학회(AHA) 연례학술대회 현장에서도 발표된 바 있다. 2014년 8월부터 2016년 9월까지 수집된 약 3만 5천여명의 제2형 당뇨병 환자의 데이터를 기반으로 한 해당 결과, 자디앙은 실제 진료환경에서 DPP-4 억제제 대비 심부전에 의한 입원(hospitalization for heart failure, HHF) 발생의 상대적 위험을 44% 감소시키는 것으로 보고했다. 당시 연구팀은 "심혈관계 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 표준 치료요법에 추가 병용 투여한 엠파글리플로진이 위약 대비 심부전에 의한 입원 발생의 상대적 위험을 35% 감소시키는 것으로 나타난 EMPA-REG OUTCOME 임상 결과를 뒷받침하는 자료"로 분석했다. 올해부터는 미국지역에 이어 아시아 및 유럽을 포함하는 추가적인 EMPRISE 연구가 진행될 예정으로 알려졌다. 또한 계열약으로 아스트라제네카 포시가도 대규모 심혈관 안전성 연구(CVOT)인 DECLARE-TIMI 58의 첫 하위 분석 결과 발표를 앞두고 있다. 18일(현지시간) 심근경색 기왕력이 있는 환자에서 심혈관 아웃콤을 살펴본 세부적인 자료는 본 학회에서 구두발표를 앞두고 있는 상황인 것. 이외 심부전 환자에서 심박출률을 토대로 사망 위험 및 개선효과를 알아본 포시가의 새로운 임상 자료도 최신 임상 세션(Late-Breaking Clinical Trial)에서 발표된다. DECLARE-TIMI 임상의 심혈관 안전성 결과는 올해 1월 국제 학술지인 NEJM에 주요 결과가 공개됐었다. 여기서 1차 종료점으로 위약 대비 복합 심혈관 발생률(MACE)에 안전성을 검증받은데 이어, 평균 4.2년 추적 관찰한 결과 심혈관 사망 및 심부전 입원율을 유의하게 줄이며 SGLT-2 억제제들의 심혈관 혜택을 재검증했다는 평가를 받았다. 의료계 관계자는 "현재 심부전 치료제의 약가가 상대적으로 고가인 만큼 SGLT-2억제제가 심부전 약물로 개발되면 활용도가 높아질 것"으로 평가했다. 한편 이번 학회기간에는 노바티스 심부전 치료제 '엔트레스토'의 추가 연장 임상 자료도 새롭게 공개된다. 기존 PIONEER-HF 연구의 4상임상격인 해당 결과에서는, 급성 심부전 사건 후 안정기에 접어든 환자 884명에서 엔트레스토의 효과를 에날라프릴과 저울질한다. 일부 공개된 결과를 보면, 엔트레스토는 에날라프릴과 비교해 사망 및 재입원, 좌심실 보조장치 삽입 등의 복합 평가지수를 46% 가량 줄였다.

|메디칼타임즈 박상준 기자| LDL-콜레스테롤을 낮춰주는 새로운 경구용 고콜레스테롤약 치료제가 개발되면서 학계의 관심이 높아지고 있다. 에제티미브와 함께 새로운 비스타틴의 계보를 이어나갈지 관심이다. 주인공은 에스페리온 테라퓨틱스사가 개발한 뱀패도익산(Bempedoic Acid, ETC-1002)산이다. 이 약품은 ATP citrate lyase 억제제 계열로 분류되는 새로운 신약이다. ATP citrate lyase는 탄수화물이 지방으로 변환될 때 사용되는 효소 단백질이다. 따라서 지방 전환을 억제해 콜레스테롤을 낮추는 기전을 갖고 있다. 약물의 안전성과 효과도 서서히 발표되고 있있다. 14일 뉴잉글랜드오브메디신(NEJM) 저널은 뱀패도익산의 효과와 안전성을 입증한 CLEAR Harmony 연구를 실었다. 해당 연구는 동맥경화성 심혈관 질환, 이형 가족성 고콜레스테롤증, 또는 두 질환 모두를 갖고 있는 환자를 대상으로 뱀패도익산 180mg과 위약을 주고 안전성과 효과를 평가한 무작위 대조군 3상 임상이다. 환자들은 모두 복약 가능한 최대 용량의 스타틴을 복용하고 있었다. 다만 (공복)중성지방이 500mg/dL 이상인 환자, 신부전 또는 신증후군 있는 환자, 체질량지수가 50kg/m2 이상인 환자, 3개월 이내 심혈관질환 및 심혈관사건이 발생한 환자는 제외했다. 총 모집단 규모는 2230명이다. 먼저 안전성 평가에서 전체 이상반응 사건 발생률과 중증 이상반응 사건은 두 군이 유사했다(뱀패도익산 : 위약 각각 78.5% vs 78.7%, 14.5% vs 14.5%). 다만 이상반응으로 인한 약물 중단율이 뱀패도익산에서 더 많이 발생했다(10.9% 7.1%). 또한 통풍 발생도 상대적으로 더 높았다(1.3% 0.3%). LDL-콜레스테롤 개선 효과는 긍정적으로 나타났다. 이번 데이터에서는 총 52주 추적관찰 기간 중 12주째에서 베이스라인대비 LDL-콜레스테롤 감소율이 공개된 것인데, 평균 19.2mg/dL가 감소한 것으로 나타났다. 또한 베이스라인대비 변화는 -16.5%로, 위약과 비교해 -18.1%P 가량 차이를 보였다. 현재 연구는 계속 진행 중이며 앞으로 24주, 52주 연구 결과도 순차적으로 발표해 장기투여의 효과와 안전성을 검증할 것으로 보인다. 당장 16일부터 시작되는 미국심장학회(ACC)에서는 장기 투여에 대한 주요 심혈관사건(3포인트 MACE) 및 각 항목의 결과가 나올 것으로 보인다. 주 연구자는 영국 임페리얼컬리지런던 Kausik K. Ray 교수는 “12주 연구를 통해 뱀패도익산의 효과와 안전성을 확인할 수 있었다. 장기 투여 시에도 어떤 효과가 있는지 계속 관찰해볼 것”이라고 밝혔다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| VEGFR-2 작용제 계열 표적항암제 '사이람자'의 비소세포폐암 1차약 진입이 가시권에 들었다. EGFR 변이를 보인 전이성 비소세포폐암 환자에서 사이람자(라무시루맙)과 로슈 타쎄바(엘로티닙) 병용조합이 생존개선 혜택을 최종 검증받은 것. 올해 1월 국내에서도 기존 1차 치료에 실패한 대장암과 비소세포폐암 환자에 2차약으로 추가 적응증을 승인받은 가운데 발빠른 행보로 주목된다. EGFR 변이를 보인 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 1차약 3상임상인 RELAY 결과가 최근 공개됐다. 이에 따르면, 세부적인 결과는 아직 공개되지 않았지만 일파 평가변수였던 폐암 환자의 무진행생존기간(PFS)을 유의하게 개선시켰다. 회사측은 "글로벌 허가 적응증 신청서는 올해 중순경 제출할 계획"으로 "RELAY 전체 결과는 조만간 열리는 주요 국제암학회에서 순차적으로 데이터를 공개할 예정"으로 전했다. 이번 임상을 살펴보면, 해당 환자는 총 449명이 등록됐다. 이들은 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 변이를 일으킨 환자들로, 사이람자와 타쎄바 병용요법을 위약과 저울질했다. 주요 평가변수는 PFS로 이차 평가변수에는 안정성을 비롯한 치료 반응률, 전체 생존률이 포함됐다. 일부 공개된 결과에서는, 위약군 대비 사이람자 병용 투약군의 경우 치료 시작후 암이 진행되거나 전이 발생 없이 환자 생존기간 개선에 유의한 결과를 보고했다. 안정성과 관련 기존 사이람자 임상과 일관된 경향을 보였다.다만 사이람자와 타쎄바 병용요법 투약군에서는 고혈압 및 설사 등 이상반응 사례가 보고됐다. 진행성 위암 급여 이후, 전이성 대장암 및 비소세포폐암, 간암 영역 확장 한편 사이람자는 표적옵션으로 최근 처방 적응증이 한층 확대되고 있다. 2015년 4월, 진행성 위암 치료에 대해 식약처 시판허가를 받은 후 2018년 5월부터 동 적응증으로 보험급여를 적용받았다. 올해 1월엔 전이성 대장암과 비소세포폐암 2차 치료 시 각각 폴피리 병용 및 도세탁셀 병용요법으로 추가 적응증 범위를 넓힌 것. 작년 말에는 주요 3상임상 중 하나인 REACH-2 임상결과를 발표한 바 있다. 간세포암에 2차약으로 유효성을 평가한 해당 결과에서 전체 생존기간 및 PFS를 개선시키며 주요 간암 가이드라인에도 신규 표적약 옵션으로 이름을 올렸다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 궤양성 대장염 진료 분야에 신규 생물학적제제와 진단 바이오마커의 진입으로 새로운 치료 트렌드가 접목되고 있다. 항인테그린 항체약물(베돌리주맙) 및 JAK 억제제(토파시티닙) 등 선택성이 강한 신약 옵션이 생겨나면서, 단순 증상 관해보다는 장점막의 염증을 잡자는 쪽으로 치료 목표가 잡힌 것이다. 다만 장점막 관해를 목적으로하는 최신 치료 전략은 시행 초기단계인 만큼 진료현장에서는 "필수보다는 필요 수준의 권고"를 진행하는 분위기다. 이러한 추세는 최근 개정작업을 끝마친 주요 소화기학회들의 궤양성 대장염 임상진료 지침 변화와도 관련 깊다. 2010년 이후 굵직한 변화를 보인 미국소화기학회(ACG) 궤양성 대장염 임상진료 지침의 경우도 신규 생물학적제제 다수가 이름을 올린 가운데, 장점막 치유에 집중하는 입장을 취했다. 강북삼성병원 소화기내과 박수경 교수는 메디칼타임즈와의 통화에서 "보통 5년 주기로 유럽 및 미국지역에서 가이드라인 업데이트가 이뤄지고 있다"며 "새로 개정된 가이드라인들도 생물학적제제 신규 임상근거와 권고 수준 등에 일부 변화가 나타난다"고 말했다. 그러면서 "최근 추세처럼 궤양성 대장염 환자에서 장점막 관해를 치료 목적으로 잡는 것이 이상적이긴 하지만 적용을 놓고는 현실적인 어려움도 따른다"고 평가했다. 이를 테면, 진료현장에서 장점막관해 정도를 평가하기 위해서는 환자들에 내시경검사나 조직검사 등 다양한 검사를 반복해야 한다는 것. 때문에 앞서 2018년 업데이트를 진행한 국내 가이드라인의 경우엔 이를 반영해 "해당 환자들에 장점막 관해를 꼭 해야한다고 권장하기보다는 평가가 추가적으로 필요하다는 단서를 달았다"고 언급했다. 아울러 환자 관리에 이용되는 바이오마커와 관련해 '칼프로텍틴 검사' 항목도 주목할 변화다. 미국 및 유럽 소화기학회 가이드라인에서는 대변 검사를 통해서 장염증 상태를 살필 수 있는 바이오마커로 칼프로텍틴(calprotectin)의 사용을 강조하는 상황. 이를 통해 환자의 염증 활성도와 치료제 반응, 재발을 예측하는데 유용하게 활용할 수 있다는 의견이다. 박 교수는 "기존에 환자 증상과 혈액검사를 주요한 지표로 삼았다면 대변의 염증수치로도 바이오마커를 활용할 수 있다는 것"이라며 "칼프로텍틴이 민감도나 특이성이 아주 좋은 것은 아니지만 혈액검사 외에 염증 수치를 파악할 수 있는 또 다른 옵션이 생긴 셈"이라고 설명했다. 최근에는 칼프로텍틴 수치 검사도 대부분의 병원에서 보험적용이 되다 보니 기본 혈액검사와 함께 추가적으로 살펴보는 상황이다. "기존 치료제 부작용 및 효과 불응 환자에 대안 옵션 기대" 개정 가이드라인을 살펴보면, 환자가 합병증을 경험하기 이전부터 신규 치료제의 사용을 적극 권고하는 분위기다. 새롭게 권고된 생물학적제제의 업데이트 목록에는 지난 십수년간 사용한 레미케이드(인플릭시맙), 휴미라(아달리무맙) 등 TNF 억제제 다수를 비롯한 TNF 알파 억제제 치료에 반응이 없는 환자에서는 항인테그린항체 약물인 '베돌리주맙(제품명 킨텔레스)' 및 JAK 억제제 젤잔즈(토파시티닙) 등을 주목할 치료제로 권고했다. 박 교수는 "항TNF 제제 등 생물학적제제가 등장하고 염증성장질환에 특정 표적 치료가 가능해지면서 치료 패러다임이 변화한 것도 주요한 이유"라고 말했다. 이어 "최근 신규 옵션에 있어서는 기존 치료제에 부작용이 있거나 효과가 없는 환자를 대상으로 한 경우가 대부분"이라며 "치료 관해율 자체도 기존 약제보다 월등히 뛰어나거나 한 것은 아니다. 작용 기전이 다른 생물학적제제의 진입으로 선택 지가 다양해졌다고 볼 수 있다"고 평가했다. 박 교수는 "기존 생물학적제제에 효과가 없는 환자에서는 수술 등 대안이 제한적이었지만 여기에 차선책이 마련된 것은 의미가 있다"고 덧붙였다. 항TNF 제제의 경우 일부 감염 이슈 등이 우려됐지만, 장점막에 보다 선택적으로 작용하는 베돌리주맙 등의 옵션은 전신 감염이 상대적으로 덜한 것으로 나타나 이러한 이점 중 하나로 꼽았다. 한편 국내에서도 크론병과 궤양성 대장염으로 대별되는 염증성장질환 관리에 환자 레지스트리를 만드는 작업이 진행 중이다. 대한장연구학회와 국내 염증성장질환센터 10여 개 기관이 협력하는 코호트 연구는 한국인 환자들에서 다양한 질환 예후를 따져보는 것. 이에 참여하는 강북삼성병원 박동일·박수경 교수팀은 국내 크론병 등 염증성장질환 환자의 예후를 파악해내는 첫 대규모 코호트 결과의 일부를 작년 11월 아시아태평양소화기학회에 발표한 바 있다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 만성 C형간염약 처방 시장에 대세로 자리잡은 '경구용 바이러스직접작용제제(DAA)'에서 간외 합병증 예방효과가 나타나 주목된다. 대표적 만성 질환인 당뇨병 발병을 두고 주사제인 페그인터페론과 리바비린 병용요법과 비교한 결과, DAA 요법을 시행한 환자군에서 새로 진단받은 당뇨병 발생 사례가 유의하게 낮았던 것. 또 바이러스에 직접 작용하는 제제 특성상 간외 합병증 조절과 전신 염증 완화효과에도 유용할 수 있다는 평가가 내려졌다. 이러한 대규모 코호트 분석 결과는 최근 진행 중인 올해 '레트로바이러스 및 기회감염학회(CROI 2019)' 학술대회에서 발표됐다(초록번호 88). 이에 따르면, 만성 C형간염 환자 중 경구용 DAA 요법을 시행한 환자군에서 당뇨병 진행 위험이 낮았지만 기존 페그인터페론과 리바비린 병용요법을 시행한 경우 통계적으로 유의한 완화 혜택이 없었다. 연구를 살펴보면, 연구 시작시 C형간염을 치료받지 않은 뒤 최소 12주 후에 당뇨병을 새로이 진단받은 1679명의 환자 사례와 C형간염 치료 중에 당뇨병이 발병한 888례를 후향적으로 비교 분석했다. 여기서 C형간염 치료를 받지 않은 환자군에서의 당뇨병 유병률은 1000인년(patient-years)당 20.6으로, 치료군 15.4보다 유의하게 높았다. 다만 치료제 선택에 따라 결과는 갈렸다. 실제 인터페론과 리바비린 병용치료군 가운데 633명이 당뇨병이 새로 발병했지만 치료받지 않은 환자군과 당뇨병 유병률에 차이는 없었다. 반면 DAA 제제로 치료를 진행한 255명 환자에서는 당뇨병 유병률이 1000인년당 9.89로 유의하게 줄어 차이를 보였다. 발표를 맡은 미국피츠버그의대 아델 버트(Adeel Butt) 교수는 "치료 혜택은 진행성 간섬유화증이나 간경화를 동반한 환자에서 더욱 두드러졌다"고 강조했다. 그러면서 "C형간염 치료에 사용하는 DAA 요법은 바이러스 조절 효과 외에도 바이러스가 일으키는 간외 합병증 조절과 완화효과에도 유용할 것으로 기대한다"고 설명했다. 이외 C형간염에 기능적 치료 목표가 되는 '지속바이러스반응(SVR)'에 도달한 환자에서도 신규 당뇨병 발병 위험이 낮은 것으로 보고했다. 치료를 통해 SVR에 도달한 환자군의 유병률은 1000인년당 13.3으로, 치료 실패군 19.2와 비교해 당뇨 발병이 유의하게 낮았다. 한편 이번 코호트 분석자료는 환자 레지스트리인 ERCHIVES 자료 가운데 페그인터페론과 리바비린 병용치료를 받은 4764례와 추가적으로 DAA 치료를 받는 C형간염 환자 2만1279례를 비교한 자료다. 사용된 DAA 제제들은 현재 허가당국으로부터 허가를 받고 진입한 소포스부비르 등 모든 항바이러스제로 최소 8주 이상 DAA 투여요법과 페그인터페론 및 리바비린 24주 이상 치료요법을 저울질했다.

|메디칼타임즈 원종혁 기자| 일부 심혈관질환 위험인자를 가진 고용량 제형을 투약한 환자들에서 혈전색전증 등 안전성 이상신호가 포착되면서 먹는 류마티스 관절염약으로 주목받는 '경구용 JAK 억제제'에 안전성 재검토가 속도를 내고 있다. 대규모 시판후조사 결과를 통해 미국FDA가 안전성을 경고한데 이어, 유럽 보건당국에서는 자체 검토를 통해 필요시 처방 제한 입장까지 내놨다. JAK 억제제 고용량 제형에 안전성 문제는 최근 화이자 젤잔즈(토파시티닙)의 관련 시판후조사(PMS) 결과가 공개되면서 시작됐다. 앞서 2월말 FDA는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 진행한 시판후조사 결과를 토대로 안전성 경고 입장을 밝혔다. 여기서 10mg 용량을 투약한 환자의 경우, 폐 등 장기에서 혈전 발생 우려가 지적됐으며 일부 사망 위험까지 언급된 것. 이에 화이자 본사측은 "10mg 투약 환자를 저용량 허가 제형인 5mg 용량으로 전환하는 한편 허가당국과 해당 PMS 자료를 논의할 계획"이라고 입장을 밝혔다. 그런데 이번 고용량 제형의 안전성 이슈는 쉽게 사그라들지 않을 전망이다. 최근 유럽의약품청 또한 추가적인 문서 리뷰를 통해 처방 제한 가능성을 언급했다. EMA는 "이번 시판후결과 자료를 평가하는 동시에 자체 검토 후 필요하다면 제재까지 고려할 계획"이라는 입장을 분명히 했다. 시판후조사 현재 진행형…"저용량 5mg 제형 결과 연말께 나와" 이와 관련 젤잔즈의 유럽지역 승인과정도 순조롭지는 않았다. 2013년 4월 유럽의약품청 산하 약물사용자문위원회(CHMP)는 허가 검토를 통해 "젤잔즈의 전반적인 안전성에 주요 우려가 있다"는 입장을 내놨다. 당시 자문위는 젤잔즈에서 일부 심각한 감염증 우려를 지적한 것으로 알려졌다. 다만 여기에도 소수 환자의 경우 혈액 내 지질 수치나 심혈관 위험도가 증가하는 이상신호도 포함됐다. 때문에 회사측은 2012년 FDA에 시판허가를 마친 이후 시판후조사에 돌입한 뒤 2017년 추가 데이터 분석을 통해 긍정적인 결과를 내놓기도 했다. CHMP도 자료 검토 후, 일부 문제로 지적받았던 심혈관 주요 사건의 발생 우려가 낮은 수준으로 평가한 것. 하지만 이번 심혈관 위험인자를 최소 한 가지 이상 가진 환자 대상의 시판후조사 결과에선 얘기가 달랐다. 기존 주사제인 TNF 억제제들과 경구용 젤잔즈5mg 및 10mg 용량에서 심혈관 사건, 기회감염, 암 등의 발생을 비교한 결과 10mg 용량에선 해당 문제가 지적됐기 때문. 현재 시판후조사는 계속해서 진행 중인 상황으로, 저용량 제형인 5mg 투약 환자에서도 관련 위험도가 평가된다. 업계 관계자에 따르면, PMS 연구는 올 연말 중 최종 완료될 전망이다. 한편 작년 후발주자로 FDA에 허가를 받은 릴리의 JAK 억제제 올루미언트(바리시티닙)도 고용량에서 혈전 이슈가 불거지며 저용량에만 시판허가 결정이 내려진 바 있다. 이번 안전성 이슈가 지적된 젤잔즈10mg 용량의 경우, 현재 한국을 포함한 유럽 지역의 경우 궤양성 대장염에 처방 적응증을 가지고 있는 상황. 이에 따르면 류마티스 관절염과 건선성 관절염에는 5mg 제형을 1일2회 복용하도록 권고하고 있으며, 궤양성 대장염의 경우엔 젤잔즈10mg을 최소 8주 동안 하루 2번 복용하며 이후 반응에 따라 5mg 또는 10mg을 1일 2회 투여할 수 있다.