|메디칼타임즈=최선 기자| 코로나19 완치자의 항체를 활용하는 항체치료제가 허가 막바지 과정에 접어든 가운데 여전히 신중론과 긍정론으로 엇갈리고 있다. 미국 식품의약국(FDA)와 같은 규제 당국에선 확진자 급증 등의 시급성을 감안해 긴급사용을 승인한 반면 학계에선 여전히 근거 불충분을 들어 보다 보수적인 입장을 펼치고 있기 때문. 최근 도출된 주요 항체치료제 임상 결과를 토대로 실제 상용화 가능성에 대해 짚었다. ▲현재 개발 단계 성분들은? 해외는 물론 국내에서도 항체치료제의 임상 및 개발이 활발히 진행되고 있다. 미국의 생명공학회사 리제네론(REGENERON)사가 개발중인 항체치료제 REGN-COV2(성분명: 카사리비맙과 임데비맙)는 지난 11월 22일 FDA로부터 긴급사용 승인을 얻었다. REGN-COV2는 미국 도널드 트럼프 대통령이 코로나19 확진후 치료에 사용되면서 관심을 불러일으켰다. 다국적 제약사 릴리와 캐나다 생명공학업체 엡셀레라가 공동개발중인 LY-CoV555(성분명 밤라니비맙) 역시 지난 11월 9일 긴급사용 승인을 얻었다. 국내에서는 셀트리온이 항체치료제(성분명 레그단비맙, 코드명 CT-P59)를 개발중이다. 셀트리온은 글로벌 임상 2상을 완료하고 12월 29일 식약처에 조건부 허가 신청을 완료했다. 글로벌 임상 2상 결과는 오는 13일 발표할 예정이다. ▲학계는 신중론, 규제 당국은 긍정론 FDA의 긴급사용 승인에도 불구하고 여전히 학계는 신중론이다. 긴급사용 승인 특성상 대규모, 장기간에 걸친 임상이 진행되지 않았다는 점에서 확실한 효과, 안전성을 논하기 이르다는 게 주요 이유다. 미국 보건부 산하 국립 알레르기·전염병 연구소(NAID)도 릴리사의 항체치료제 임상 2상과 관련 코로나19 환자에 효용 가능성이 낮다고 언급한 바 있다. 릴리는 중증 환자를 대상으로 한 임상을 중단하는 한편 경증 환자를 대상으로 추가 임상을 진행한다는 계획. 실제로 3일 소아감염병학회지(Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society)는 소아와 청소년에 대한 단일클론 항체치료제 사용에 대한 지침을 공개(doi.org/10.1093/jpids/piaa175)해 소아, 청소년에 대한 항체치료제 사용에 반대 입장을 분명히 했다. 아직 확실한 근거가 없어 무분별한 투약에는 반대한다는 게 주요 이유다. 다만 이같은 반대 입장 표명이 효과에 대한 완전한 부정을 의미하진 않는다. 적어도 성인에서는 항체 치료제의 이점에 대한 제한된 증거가 있다고 학회도 언급했기 때문이다. 소아, 청소년에 대해서만큼은 무분별한 투약보다 보수적인 접근이 필요하다는 의미로 해석할 수 있다. 감염학회 관계자는 "같은 성분을 대상으로 임상을 해도 참여 인원 수, 투약 용량, 중등도, 심지어 비만도와 기저질환 여부, 인종까지 다양한 변수가 임상 결과에 영향을 미친다"며 "따라서 같은 계통인 항체치료제라고 해서 다들 비슷한 결과가 나올 것이라고 예단하긴 어렵다"고 말했다. 그는 "학술적인 의미에서 항체치료제는 원리상 효과가 있을 수 있지만 그 효과의 범위를 어디까지 인정할 것이냐가 관건으로 남는다"며 "규제 당국의 긴급사용의 의미는 상황의 시급성을 감안한 조치이지 긴급사용 승인만으로 의학적 결과를 담보하는 것은 아니"라고 덧붙였다. 효과에 대한 논란이 있지만 릴리가 경증 환자를 대상으로 추가 임상을 진행하는 것처럼, 대상자를 바꾸는 것으로 추가 효과가 관찰될 가능성은 남아있다. 중증 환자에서 효과가 없었다고 경증에서도 마찬가지 결과로 이어진다는 의미는 아니기 때문이다. ▲리제네론사 REGN-COV2 REGN-COV2의 1/2 임상은 다기관에서 위약과의 비교로 설계됐다. 275명의 참여자를 대상으로 한 임상은 93명이 위약을, 92명이 저용량을, 90명이 고용량을 투약하는 방식으로 진행됐다. 799명이 참여한 것으로 알려진 대규모 임상은 아직 데이터가 공개되지 않았다. 결과를 보면 위약과 대비해 투약 7일째 체내 바이러스의 양(viral load) 감소 시간에는 별다른 차이가 없었다. 다만 추가 분석에서는 고용량을 투약하고 향후 혈청 반응에서 음성을 기록한 환자들에서는 확실한 바이러스 양 감소에 따른 시간 단축이 관찰됐다. REGN-COV2로 투약군의 치료 목적 의료 방문율은 약 3% 가량 줄었다. 치료 및 예방 효과를 나타내는 지표 NNT 개념으로 살폈을 때 REGN-COV2의 수치는 33을 기록했다. 33명에 REGN-COV2를 투약해야 한명이 효과를 볼 수 있다는 뜻이다. 위약과 비교하면 약 9%의 NNT 감소 효과가 있었다. 혈청 반응 음성군에서의 REGN-COV2의 NNT는 11이었다. 응급실이나 입원해야 하는 비율은 REGN-COV2군이 2%(NNT 50), 위약군이 4%였다. 고위험군에서의 NNT는 17이었다. REGN-COV2 투약은 큰 부작용이 관찰되지 않았다. 이상반응은 주입 반응 및 아나필락시스에 그쳤다. 감염학회 관계자는 "위약 대비 지표상 수치의 감소가 있긴 하지만 통계적인 유의성을 살필 정도의 의미있는 결과로는 볼지는 애매한 부분이 있다"며 "가용 의료 자원이 한정적인 상황, 반대로 긴급하게 모든 자원을 총동원하는 상황에 따라 비용-효과성 판단은 가변적이다"고 말했다. ▲일라이 릴리사 LY-CoV555 LY-CoV555 임상은 미국 41개 센터에서 위약과의 비교로 2상까지 진행됐다. 참여자들은 18세 이상 경증 환자를 대상으로 각각 700mg(n=101), 2800mg(n=107), 7000mg(n=101), 위약(n=143)을 투약했다. 주요 평가 지표는 양성 판정 이후 11일째까지의 바이러스 양 감소 여부로, 참여자들의 평균 바이러스 양 감소 시기는 3.81일이었다. 위약과 비교해 2800mg 용량 투약군은 -0.53일이 감소한 반면 700mg 투약군에서는 별다른 차이가 없었다. 7000mg 투약군은 위약 대비 효과는 있었지만 통계적인 유의성을 나타내진 못했다. 입원이나 응급실 방문, 사망로 구성된 주요 임상 결과는 LY-CoV555 투약군이 1.6%에 그쳤고 위약군은 6.3%에 달했다. 추가로 진행된 연구에서는 65세 이상이며 BMI 지수 35 이상인 환자들의 경우 효과가 더 컸다. 이들의 임상 결과는 4%인 반면 위약군은 15%에 달했다. 부작용은 주입 반응 및 멀미가 보고됐다. 중증 이상반응은 관찰되지 않았다. ▲셀트리온 CT-P59 글로벌 임상 2상은 한국 식약처, 미국 FDA, 유럽 EMA와의 사전협의를 통해 디자인됐다. 대한민국, 루마니아, 스페인, 미국에서 총 327명의 환자가 참여해 지난 11월 25일 최종 투약을 완료했다. 셀트리온은 이번 임상시험의 상세 데이터를 국내외 전문가 및 자체 평가를 통해 분석 완료하고 CT-P59에 대한 식약처 조건부 허가를 신청하는데 필요한 근거를 충분히 확보했다고 판단해, 허가 신청서를 제출했다. CT-P59의 안전성 및 효능과 관련한 상세 임상데이터는 식약처의 요구로 그간 데이터 비공개 처리, 시민단체의 공개 요구에 시달렸지만 13일 자료 공개로 우려를 불식시킬 수 있을 전망이다. 무엇보다 셀트리온이 자체적으로 허가에 필요한 근거를 충분히 확보했다고 언급했다는 점은 허가에 자신감을 표출한 것으로 풀이된다. 셀트리온은 CT-P59의 해외 긴급사용승인 절차도 추진한다. 미국 FDA 및 유럽 EMA(유럽의약품청)와 이번 임상 2상 결과 데이터를 상세히 공유하면서 승인신청서 제출 관련 협의를 개시하고 내년 1월중 이들 국가 대부분에 신청서를 제출할 계획이다.

|메디칼타임즈=최선 기자| 코로나19 백신이 해외에서 실제 접종에 들어가면서 종식에 대한 기대감이 커지고 있다. 앞서 같은 계통인 사스와 메르스가 종식된 것처럼 코로나19도 백신의 영향으로 사라질 수 있다는 것. 문제는 전세계적으로 수천건에 달하는 치료제 및 백신 개발이 '현재 진행형'이라는 데 있다. 일각에선 90% 이상의 유효성을 가진 백신이 나온 마당에 더딘 치료제 개발 임상은 투자 비용을 회수하기도 어려운 실패 사례가 될 것으로 진단하기도 한다. 백신 개발에도 불구하고 국내에서만 수 십개 업체가 임상에 뛰어든 이유는 뭘까. 최대 2023년까지 개발 기한을 설정해 두고 치료제 개발을 지속하는 이유 및 치료제 개발 이후의 기대효과에 대해 전문가들의 의견을 들었다. ▲유례 찾기 힘든 임상 진행 건수…전세계 1636건 국내에서도 코로나19 백신이 내년 초 상용화될 것으로 전망되면서 걸음마 단계인 국산 치료제 신약 및 용도변경 의약품이 물거품이 될 것이란 전망이 고개를 들고 있다. 우려의 기원은 무엇보다 유례를 찾기 힘든 정도의 진행 임상 건수다. 15일 기준 미국 임상 관련 사이트 ClinicalTrials.gov에 신규 등록된 코로나19 관련 약물 중재 임상시험은 총 1636건에 달한다. 이중 치료제 임상은 1509건으로 92.2%,백신 임상은 127건으로 7.8%를 차지했다. 개발 마지막 단계인 임상 3상에 진입한 치료제 임상만 454건으로 30.1%를, 백신 3상 건수는 57건으로 전체의 44.9%를 차지했다. 국내 상황도 비슷하다. 7일 기준 코로나19 치료제·백신 국내 임상시험 총 26건으로 이중 치료제는 21건, 백신은 5건이 진행중이다. 미국 화이자와 독일 바이오엔테크가 공동개발한 BNT162은 영국에서 이달 8일부터, 미국에서는 14일부터 접종이 시작된데 이어 미국 모더나가 개발한 mRNA 백신도 17일 이후 시점부터 미국내 접종이 가시화될 것으로 보인다. 이미 접종에 들어간 백신을 제외하더라도 미국 FDA 기준 현재 52개의 백신 후보물질이 임상시험 단계에 있으며, 이중 13개가 이미 임상 3상을 진행 중이다. ▲백신 나와도 치료제 개발 지속한다…국내 업체 속내는? 쟁쟁한 백신 후보군들이 속속 시중에 풀리는 가운데도 여전히 대기군들은 임상을 지속하고 있다. 7일에는 이뮨메드가 코로나19 항체치료제로 개발중인 'hzVSF-v13(이뮨메드)'에 대한 2상 임상시험을 식품의약품안전처로부터 승인 받았다. 치료제만 추려보면 국내에서 2상에 진입한 약제는 이뮨메드 품목을 포함, 부광약품 레보비르캡슐30mg(성분명 클레부딘), 엔지켐생명과학 EC-18, 신풍제약 피라맥스정, 종근당 CKD-314(나파모스타트), 크리스탈지노믹스 CG-CAM20(카모스타트), 대웅제약 DW1248정(카모스타트), 녹십자 GC5131(혈장분획치료제), 셀트리온 CT-P59, 한국MSD MK-4482, 동화약품 DW2008SR까지 총 11개다. 국내 개발 백신 5종은 1~1/2a상 단계에 머무르고 있다. 흥미로운 점은 현재 시점에서도 늦깍이 임상 1상 진입이 시도되고 있다는 점. 뉴젠테라퓨틱스는 나파모스타트 성분을 가지고 임상 1상을 지난달 3일 승인받았다. 대웅제약은 DWRX2003 1상을 10월에, 셀트리온은 CT-P59 1상을 8월 25일 승인받았다. 해외의 실제 백신 접종 시작에 이어 국내에서도 확보 백신 물량이 공개되면서 관심사는 과연 백신의 대량 보급 이후 치료제 임상이 지속되냐는 데로 초점이 변하고 있다. 관건은 백신의 보급이 곧 코로나의 종식을 의미하는지 여부다. 올해 6~7월에 임상 2상에 진입한 일부 업체들은 환자 모집에 애를 먹고 있다. 여름을 기점으로 신규 확진자 발생이 소강상태에 접어들면서 임상도 사실상 개점 휴업 상태였기 때문이다. 모 업체의 경우 100명 안팎의 환자 모집 규모 중 아직 한명도 확보하지 못한 것으로 알려졌다. 게다가 국내 개발 치료제는 성분도 겹친다. 대웅제약과 크리스탈지노믹스가 카모스타트로, 종근당과 뉴젠테라퓨틱스, 경상대병원이 나파모스타트로 임상을 진행중이다. 종근당의 경우 2023년까지 치료제 개발 기한을 명시해 뒀다. 임상을 지속하는 이유는 뭘까. 종근당 관계자는 "흔히들 백신이 나오면 코로나19가 종식될 것이라 전망하지만 실제 그렇게 될지는 누구도 모른다"며 "업체는 이에 대비하는 차원"이라고 설명했다. 그는 "독감 백신이 있어도 매년 독감 환자가 나오는 것처럼 종식이나 지속되는 신규 확진자 발생 여부는 바이러스의 특성에 달려있다"며 "독감 백신이 있어도 타미플루와 같은 독감 치료제가 같이 공존하는 것과 비슷하게 코로나19 바이러스도 백신과 치료제의 영역이 구분될 것으로 본다"고 말했다. 이어 "현재 국내에서 다양한 임상들이 진행중이지만 같은 성분 임상만 해도 설계 방식, 제형, 대상 환자군이 각각 달라 하나로 뭉뚱그려 보기도 어렵다"며 "본사가 개발중인 나파모스타트는 중증환자를 대상으로 주사제로 개발하고 있다"고 말했다. 동일 성분 나파모스타트 치료제를 개발중인 뉴젠테라퓨틱스는 서방형 경구제를 시도하고 있다. 비슷한 계열인 카모스타트 역시 일부 업체는 경증을 대상으로 하는 등 연구 설계가 각각 다르다. 곧 치료제가 개발되도 적응증이 달르기 때문에 각 업체별 품목은 환자별로 효용이 다를 수 있다는 뜻이다. 크리스탈지노믹스도 비슷한 입장이다. 7월부터 2상에 진입한 크리스탈지노믹스는 치료제가 백신과는 다른 영역을 구축할 것으로 전망하고 있다. 크리스탈지노믹스 관계자는 "신약 임상의 경우 환자 1명당 들어가는 비용이 약 1억원에 달한다"며 "하지만 코로나19 임상은 이와 결이 다르다"고 설명했다. 그는 "대부분 기존에 허가를 받은 약물을 코로나19 치료제로 용도를 변경하는 약물재창출 임상이기 때문에 임상 비용은 크게 들어가지 않는다"며 "안전성을 이미 확인한 약제를 대상으로 효과만 확인하면 되기 때문에 업체에겐 큰 부담은 아니"라고 말했다. 이어 "기존 약제들의 경우 특허가 풀린 제네릭 약제가 많아 약제비 지원에 있어 부담은 거의 없다"며 "백신이 나온다고 종식을 예상하는 건 지금으로선 섣부른 판단으로 보인다"고 덧붙였다. ▲백신 나오면 치료제 물거품된다? "이번 코로나는 다르다" 치료제 무용론의 근거는 앞선 사례다. 사스와 메르스가 자연 종식된 만큼 백신의 보급이 코로나19의 종식을 가져올 수 있다는 것. 반면 전문가들은 이에 대해 의문을 제기한다. 김우주 고대구로병원 감염내과 교수는 코로나19 계절성 전염질환으로 남을 가능성에 대해 "그럴 가능성 있다"고 답했다. 그는 "일반 감기 증상을 일으키는 코로나 바이러스도 매년 겨울에 유행한다"며 "비슷하게 신종 코로나19는 백신 접종으로 집단 면역이 생겨도, 전염력은 낮아지고 치사율이 낮아진 형태로 유행할 가능성이 있다"고 진단했다. 그는 "코로나19 바이러스가 겨울에 독감과 함께 유행하거나, 단독으로 유행하거나, 계절 코로나19로 유행할 가능성이 있다"며 "무엇보다 백신 접종이 시작됐으니까 시간을 두고 봐야 한다"고 덧붙였다. 강진한 가톨릭대 의대 백신바이오연구소장도 비슷한 입장이다. 강 소장은 "백신이 나왔기 때문에 조금 더 시간을 두고 지켜봐야 하지만 개인적인 생각으로는 종식될 거라 보지 않는다"며 "사스와 메르스와 계통을 같이하지만 이번 코로나19는 엄밀히 말해 앞선 사례들과 다른 변종으로 봐야 하기 때문"이라고 설명했다. 그는 "코로나19가 동물이 아닌 인간을 최종 숙주로 선택한 이상 인간 대상 공격이 지속될 수 있다"며 "백신 개발되면 팬데믹이 종식될 것이란 희망은 낙관론에 불과하다"고 말했다. 그는 "코로나19 백신의 역할은 독감 백신과 마찬가지로 팬데믹의 조절, 통제에 있다"며 "따라서 백신 개발 및 보급 이후에도 치료제는 치료제 나름의 역할을 구축할 것으로 본다"고 강조했다. 백신이 광범위한 접종을 통해 확진자 창궐에 대비하는 1차 목적이 있다면, 치료제는 고령자, 기저질환자 등 자가 면역이 어려운 환자들을 대상으로 역할을 할 수 있다는 것. 엄연히 치료제와 백신의 역할은 구분된다는 뜻이다. 전문가들이 코로나19 치료제의 존재 당위성을 설파한 만큼 향후 관건은 성공적인 임상의 종료 여부다. 종근당 관계자는 "국내에서는 확진자 규모에 비해 임상 참여 업체가 사실 과도한 건 맞다"며 "이미 환자 모집이 어려울 것으로 예상하고 임상 설계 때 2023년까지 지속하겠다고 언급해 놨다"고 말했다. 그는 "국내에서 임상이 어려울 수 있기 때문에 해외 임상도 같이 병행하고 있다"며 "러시아에서는 2상 투약이 종료됐고, 멕시코, 세네갈, 호주에서는 임상 3상을 진행하고 있어 이를 근거로 국내 허가를 받을 수 있다"고 설명했다. 식약처 관계자는 "코로나19라는 특수한 상황을 고려하면 국내 임상이 어려워도 해외 임상 결과를 근거로 조건부 허가를 내주는 데 큰 문제는 없어 보인다"며 "조만간 있을 화이자 백신의 국내 도입 사례를 보면 무조건 국내서 임상을 진행해야 승인을 해준다는 건 규제 일관성에 부합하지 않는 것 같다"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈=이인복 기자| 대표적인 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease)의 하나인 크론병에 대한 1차 치료 옵션들이 늘어나면서 약물 처방 전략이 새로운 화두로 떠오르고 있다. 스테로이드가 주를 이루던 처방 전략에서 생물학적 제제로 방향이 전환됐지만 TNF(Tumor necrosis factor) 억제제 외에는 대안이 없었다는 점에서 새로운 옵션이 절실했던 상황. 이러한 가운데 베돌리주맙(킨텔레스, 다케다)이 1차 치료제로 올라서며 새로운 선택지가 생겼기 때문이다. 이로 인해 전문가들은 환자에 맞춘 처방 전략에 기대감을 보이고 있다. 크론병 등 염증성 장질환 환자 폭증…생물학적 제제로 방향 전환 이처럼 크론병 등 염증성 장질환에 대한 치료 전략에 관심이 높아지고 있는 것은 국내에서도 환자수가 급증하고 있기 때문이다. 실제로 대한대장항문학회의 조사에 따르면 대표적 염증성 장질환인 궤양성 대장염 환자는 2010년 2만 8162명에서 2019년에는 4만 6681명으로 10년 만에 거의 두배 가량 늘어났다. 마찬가지로 염증성 장질환의 대표적 질환인 크론병도 같은 기간 1만 2234명에서 2만 4133명으로 마찬가지로 두배가 증가했다. 대한장연구학회 김주성 회장(서울의대)은 "서구화된 식습관 등을 이유로 지난 10년간 염증성 장질환 환자수가 두배에 가깝게 큰 폭으로 증가하고 있다"며 "관해와 재발이 반복되는 질환 특성상 환자수는 지속해서 늘어날 것"이라고 내다봤다. 문제는 염증성 장질환이 완치가 사실상 불가능하다는 점에 있다. 이로 인해 치료 전략도 완치보다는 증상의 조절과 점막 치유, 합병증 예방 등으로 맞춰지고 있는 것이 사실이다. 과거 스테로이드와 면역억제제 등의 치료 전략이 변화하고 있는 것도 이러한 이유 때문이다. 장기간의 치료가 필수적이라는 점에서 이러한 치료 전략은 분명한 한계를 띄기 때문이다. 결국 가능한 오랜 기간 증상을 완화시키는 '관해기'를 최대한으로 유지하는 동시에 약물 부작용을 최소한으로 줄이는 것이 최우선 목표가 된 셈이다. 생물학적 제제가 새로운 치료 전략으로 대두된 것도 이와 결을 같이 한다. 손상된 장 점막의 회복을 돕고 염증을 줄이면서 부작용을 줄일 수 있다는 점에서 처방 전략의 흐름은 이미 변화했다는 분석이다. 실제로 2006년부터 2015년까지의 건강보험 청구 데이터를 보면 크론병의 경우 68.8%의 환자들이 생물학적 제제를 통해 질환을 관리하고 있었다. 이 데이터가 5년전이라는 점과 현재 환자수 증가 추이를 감안하면 그 비율은 더 높아지고 있는 추세다. 제한됐던 생물학적 제제 옵션…베돌리주맙 등장으로 선택지 확보 그러나 생물학적 제제로의 처방 전략 변경에도 한계는 존재했다. 결국 TNF(Tumor necrosis factor) 억제제 외에는 다른 옵션이 없었기 때문이다. TNF는 종양세포를 괴사시키는 작용을 가지는 사이토카인으로 3종류가 있지만 보통은 TNF-α를 가리킨다. 해당 약물을 TNF-α 억제제로 부르는 이유다. 과거 스테로이드 치료 등에 비해 TNF 억제제는 분명한 강점을 지녔지만 한계도 여전했다. 오랫동안 한가지 생물학적 제제로 치료 효과를 유지하는데는 장애물이 있었기 때문이다. 일단 TNF 억제제로 치료 받은 염증성 장질환 환자 중 10명 중 최대 4명은 치료 초기에 반응이 나타나지 않는다는 점과 이차 반응 소실(secondary nen-response)율이 최대 46%에 달한다는 점이다. 만약 염증성 장질환 환자가 TNF 억제제 치료에 대한 반응이 줄어들거나 소실될 경우 약물 용량을 늘리거나 동일 계열의 다른 약물로 전환하지만 이 또한 항체 형성 등의 한계는 있었다. 실제로 다양한 임상시험에서 과거 TNF 억제제를 사용한 환자는 다른 TNF 억제제로 처방을 변경해도 반응률이 대조군에 비해 10% 정도 낮아지는 것이 확인됐다. 이러한 가운데 지난 2017년 또 다른 생물학적 제제인 베돌리주맙이 나오면서 새로운 선택지에 대한 관심이 높아졌다. 인테그린 억제 기전의 생물학적 제제인 베돌리주맙은 장 염증을 유발하는 백혈구 표면의 α4β7 인테그린과 결합해 혈관 속의 염증 세포가 장으로 유입되는 것을 차단하는 기전을 가지고 있다. 결론적으로 장에만 선택적으로 작용하는 셈이다. 이로 인해 TNF 억제제 장기 처방의 걸림돌로 꼽혔던 전신 면역 작용에서 자유로워졌다. 출시와 동시에 많은 전문가들의 관심을 모았던 부분도 여기에 있다. 2차 치료제 그림자 여전…"주요 1차 치료 옵션 고려해야" 하지만 이러한 뛰어난 기전과 효과는 오히려 일정 부분 베돌리주맙의 발목을 잡은 것도 사실이다. 크론병 치료 옵션이 매우 제한되다보니 TNF 억제제를 먼저 쓴 뒤 최후의 수단으로 베돌리주맙을 써야 한다는 인식이 생겨났기 때문이다. 실제로 국내 출시 이후 2019년까지 베돌리주맙은 TNF 억제제 치료가 실패해야 사용 가능한 2차 치료제였다. 이러한 상황이다 보니 이미 여러 TNF 억제제를 거친 후 선택지가 얼마 남지 않은 장기 크론병 환자들과 의료진은 베돌리주맙을 마지막 옵션으로 여길 수밖에 없었다. 마침내 베돌리주맙이 1차 치료제로 올라섰지만 아직까지 마지막 치료제라는 인식이 있는 것은 이러한 배경이 크다. 하지만 전문가들은 베돌리주맙을 더 이상 최후의 선택지로 보류하는 것은 너무나 아까운 선택이라는 의견을 내고 있다. 은평성모병원 소화기내과 정성훈 교수는 "크론병은 CDAI(크론병 활성도), CDEIS(크론병 내시경 지표중증도 점수), CRP(염증 지표) 등 염증 활성도가 낮아지더라도 점막의 손상이 지속적으로 진행될 수 있다"며 "따라서 유병 기간이 짧을수록 어떠한 치료제를 먼저 사용할지를 더욱 신중하게 고려해야 한다"고 조언했다. 이처럼 전문가들이 베돌리주맙을 주요 1차 옵션으로 꼽는데는 최근 들어 크론병에서 점막 치유가 새로운 치료 목표로 제시되고 있는 이유다. 점막 치유를 달성하게 되면 크론병으로 인한 장 절제 수술이나 입원의 위험이 줄어들기 때문. 실제로 장기 추적조사 결과 2년 차에 완전 점막 치유를 달성한 환자들은 3~4년차에 그렇지 못한 환자보다 높은 임상적 관해율을 보였다(TherAdvGastroenterol2019Jun.14:12 1&8211;11:1756284819856865). 각 치료제 별로 살펴보면 EXTEND 연구에서는 아달리무맙(휴미라) 투여 제12주 차에 27%, 제52주 차에는 24%의 환자들이 점막 치유를 보였으며 위약군 대비 유의한 결과였다. 베돌리주맙(킨텔레스)의 VERSIFY 연구에서는 투여 제14주 차에 12%, 제26주차에 15%, 제 52주차에는 18%의 환자에게서 완전 점막 치유를 확인했다. 단순 수치로만 보면 아달리무맙이 우세해 보이지만 각 연구별로 점막 치유 성과 기준이 다르다는 점을 고려하면 또 다른 해석이 가능하다. EXTEND 연구에서는 구내염이 남아 있어도 점막 치유로 평가했으나 VERSIFY 연구에서는 구내염이 완전히 없어진 상태만을 점막 치유로 봤기 때문이다. 실제로 EXTEND 연구와 같이 구내염을 포함한 기준(SES-CD상 ulcer size 2 미만)으로 평가하면 베돌리주맙 역시 제 26주 차에 28%의 환자가 점막 치유 효과를 보였다(Gastroenterology. 2019 Oct;157(4):1007-1018.e7). 결국 효과를 보이면서도 부작용은 최소화할 수 있다는 의미다. 결국 효과와 지속률, 안정성에 더해 점막 치유율 등을 고려한다면 베돌리주맙을 마지막 선택지로 남겨놓기 보다는 주요 1차 치료 옵션으로 놓고 고민해야 한다는 것이 전문가들의 의견인 셈. 정 교수는 "크론병의 치료 약물이 늘어난 것은 매우 긍정적인 결과로 그만큼 의료진은 물론 환자에게 선택폭이 늘어난 것"이라며 "치료 기간과 효과를 고려해 치료제 사용 순서 전략을 세우는 등 효과적인 1차 치료제를 찾기 위한 노력이 필요하다"고 밝혔다.

|메디칼타임즈=최선 기자| 인지장애 개선제 콜린알포세레이트 시장이 심상찮다. 당장 23일까지 임상재평가 자료를 제출해야 하는 데다가 기대를 모았던 제형 변경은 1년간 이렇다할 성과를 내지 못했다. 오히려 제품 허가 유지가 임상재평가 비용 부담 등의 짐으로 작용할 수 있다는 우려가 나오면서 일부 제약사들이 잇단 자진 품목 허가 취소 카드를 꺼내들고 있다. 한미약품의 시럽제 자진취하에 이어 연간 약 800억원의 매출을 올리는 콜린알포세레이트 명가 종근당마저도 자사 글리아티린정제를 취하하면서 그 배경에 관심이 쏠린다. 제약사들이 스스로 품목 허가를 취소하는 이유 및 이에 따른 처방 변화 여부를 점검했다. ▲정제 이어 시럽제까지 자진 취하, 원인은? 콜린알포세레이트 성분은 주로 고령 환자의 인지장애 개선제로 사용된다. 제형은 장방축이 15mm 정도로 긴 연질캡슐 형태가 주축을 이룬다. 올해 초엔 각 제약사들이 다양한 콜린알포세레이트 제형을 출시하며 격전을 예고한 바 있다. 종근당과 대웅바이오가 장악한 시장에서 제형 변화와 같은 새로운 무기없이는 승산이 없다고 판단한 까닭이다. 제약사들이 내놓은 제형은 크게 정제와 시럽제, 파우치 형태가 있다. 정제는 연질캡슐보다 크기를 줄여 목넘김을 용이하게 했다. 시럽제는 떠 먹을 수 있는 구조로 연하 장애가 있는 환자에게는 최적의 선택지라는 평. 파우치는 복용 및 휴대가 간편하다는 장점이 있다. 실제로 1월 식품의약품안전처의 품목허가를 얻은 시럽형태만 진양제약 아세콜시럽, 크리스탈생명과학 콜린알세시럽까지 총 32 품목에 달했다. 그만큼 시럽제형은 제약업체들의 기대감을 모았다는 뜻이다. 이상 징후는 작년부터 관찰됐다. 종근당이 정제 품목 글리아티린정의 허가를 2019년 12월 31일 자진 취하한데 이어 대한뉴팜, 새한제약, 제이에스제약, 유나이티드제약, 씨엘팜, 바이넥스, 에이치케이이노엔, 코스맥스파마까지 자진 취하 대열에 동참했다. 취소 품목이 정제 및 연질캡슐에 그치는 것도 아니다. 한미약품은 이달 3일 시럽제제 콜리네이트를 자진 취하하면서 의구심을 증폭시켰다. 원인은 뭘까. 제약사들은 불확실한 시장성 및 상품성을 꼽고 있다. 한미약품 관계자는 "콜린알포세레이트의 임상 재평가 이슈가 지속되고 있다"며 "시장 상황, 점유율 등과는 별도로 이슈 장기화에 따라 (시럽제) 발매계획을 취소할 수밖에 없었다"고 설명했다. 그는 "발매를 하지 않을 계획이기 때문에 품목 허가를 자진 취하했다"며 "다양한 업체들이 시럽제 개발 및 출시에 나서면서 새 제형이 가진 경쟁력이 희석된 부분도 없잖아 있다"고 말했다. ▲기대 모았던 시럽제 성적표 '낙제점' 오리지널 콜린알포세레이트 품목을 보유한 종근당, 과거 오리지널을 판매했던 대웅바이오 두 회사는 전체 처방액의 70~80%를 장악하고 있다. 제약사들의 고민은 매출액에서 고스란히 드러난다. 의약품 시장조사 기관 유비스트 자료를 분석한 결과 종근당의 연질캡슐 품목 매출은 2019년 760억원인 반면 정제는 9800만원에 불과했다. 작년 종근당은 정제 품목을 자진 취하해 올해 매출은 '0'원으로 잡힌다. 대웅바이오도 비슷한 실정이다. 대웅바이오 연질캡슐 제제의 2019년 총 매출은 624억원, 정제는 320억원에 달했다. 반면 올해 출시한 시럽제 처방은 10월까지 2473만원에 그치고 있다. 전체 시장의 70~80%를 장악한 두 회사의 실정이 이렇다는 것은 타회사는 더욱 열악한 환경에 놓여 있다는 걸 의미한다. 역시 파우치 제형도 고전을 면치 못했다. D사의 파우치 제형은 한달 처방액이 1000만원 미만인 것으로 알려졌다. 아직도 콜린알포세레이트 시장은 '클래식'인 연질캡슐이 꽉 잡고 있다는 뜻이다. 종근당 관계자는 "콜린알포세레이트는 제형에 따라 복용할 수 있는 환자군이 따로 나뉘어져 있다"며 "보험 급여 기준 자체가 연질캡슐 복용이 어려운 환자에게 시럽제를 처방할 수 있게 돼 있어 무작정 시럽제로의 처방 스위칭이 가능한 것도 아니"라고 설명했다. 그는 "그렇기 때문에 시럽제가 예상보다 그 시장 규모가 작았다"며 "정제 생산을 중단했기 때문에 코드를 남겨놓으면 의료진의 실수 처방이 이어질 수 있어 코드 삭제를 위해 취하를 선택했다"고 말했다. 이어 "무엇보다 콜린알포세레이트 임상 재평가 이슈가 시장 상황을 불확실하게 하고 있다"며 "정제, 시럽제, 연질캡슐로 나눠 각각 임상 재평가를 진행하는 것도 비용적인 측면에서 무리라는 판단도 작용한 것 같다"고 덧붙였다. ▲시럽제 복용편의성 좋다? 임상 현장 반응 '시큰둥' 시럽제를 출시한 A제약사 관계자는 새 제형을 두고 기대감이 너무 높았다고 진단했다. 이 관계자는 "막상 출시 전까지만 해도 시장에서 꽤나 히트할 줄 알았던게 사실"이라며 "물론 수년간 지켜봐야 하겠지만 현재 성적표만 놓고 보면 월 매출이 1000만원 미만이라 낙제점에 가깝다"고 밝혔다. 그는 "무엇보다 임상 재평가에서 실패할 경우 그간 보험재정을 환수하겠다는 정부 측 언급이 제약사로서는 굉장한 부담으로 다가온다"며 "여러 품목을 보유하는 것보다는 똘똘한 품목 하나만 남겨두고 시장을 관망하자는 게 대다수 업체들의 분위기"라고 전했다. 국정감사에서 보건복지부 박능후 전 장관의 언급에 이어 시민단체, 국회의원까지 콜린알포세레이트를 재정 누수의 원인으로 지목, 환수를 촉구하는 것도 큰 부담으로 작용하고 있다. 임상 재평가 실패 및 이에 따른 급여 환수 조치가 실현되면 제약사 입장에서 시럽제는 '효자 품목'이 아닌 '혹'이 될 수 있다. 실제로 시럽제를 내놓은 주요 9개 업체들의 올해(1~10월) 평균 판매액은 1억 1725만원에 그친다. 12개월로 추산해도 월별 매출은 1000만원 안팎이 될 것으로 보인다. 연간 매출이 고작 67만원, 939만원에 그치는 업체까지 있었다. 의료진들이 시럽제 처방에 주저하는 이유는 뭘까? 임상현장에선 시럽제의 활용성이 크지 않다는 데 입을 모으고 있다. 치매학회 관계자는 "고령 환자들은 대사질환 치료제부터 다양한 약을 함께 복용한다"며 "시럽제만 단독으로 복용한다면 편할 수 있겠지만 어차피 다른 정제, 캡슐 약을 먹고 있는 상황이라 콜린알포세레이트만 시럽제로 바꾼다고 얻을 수 있는 메리트는 거의 없다"고 진단했다. 그는 "다른 복용 약에 연질캡슐이나 정제 콜린알포세레이트를 섞어 간단히 물을 마시면 끝나는데 굳이 다른 약 따로, 이후 시럽제를 찾아 따로 복용할 이유가 없다"며 "오메가3에 크기에 익숙해진 노인환자들에게는 콜린알포세레이트 연질캡슐 정도의 사이즈는 문제가 되지 않는다"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈=이인복 기자| 국내에서 개발된 대장암 진단 키트가 민감도 100%라는 믿기 힘든 결과를 내면서 산업계는 물론 의학계도 초미의 관심을 기울이며 기대감을 높이는 모습이다. 사실상 대장암 환자를 한명도 놓치지 않는다는 의미라는 점에서 조기 발견에 큰 도움이 될 것이라는 기대. 하지만 일부에서는 연구 설계 상 보다 대상군을 넓힌 대규모 연구가 뒤따라 와야 한다는 의견도 나온다. 대장암 보조 진단 키트 얼리텍 민감도 100% 기록 10일 대한대장항문학회에 따르면 지노믹트리의 대장암 보조 진단 키트인 얼리텍이 전향적 맹검 임상시험에서 민감도 100%를 기록한 것으로 확인됐다. 이번 연구는 대장항문학회가 수행하고 있는 연구자 주도 임상으로 국내 7개 대학병원에서 이뤄지고 있는 대규모 다기관 연구. 연구가 진행중에 있는 병원에 대장내시경을 위해 방문한 위험군 수검자를 대상으로 분변을 채취해 맹검 방식으로 얼리텍 검사를 수행한 후 내시경 결과와 비교하는 방식의 임상시험이다. 위험군이란 암 가족력이 있는 40세 이상의 성인과 용종 절제 경험이 있는 수검자, 유전성으로 용종증 및 비용종증 대장암 가족력이 있는 성인으로 규정됐다. 현재 등록된 수검자는 총 562명. 이번에 공개된 연구는 1차로 진행된 213명에 대한 중간 분석 결과다. 분석 결과 종양의 단계나 위치, 수검자의 성별이나 나이와 관계없이 얼리텍은 대장암을 진단해 내는 민감도가 100%를 기록했다. 민감도 100%란 양성으로 판정한 것이 음성일 확률이 없다는 것으로 사실상 대장암 환자를 전부 골라낼 수가 있다는 의미다. 특이도 또한 90%대를 기록했다. 특이도란 질병이 없을때 음성 결과를 내는 확률로 수치가 높을 수록 신뢰할 수 있다는 의미가 된다. 현재 1200개의 사례를 대상으로 하는 이번 연구의 최종 결과는 내년 1분기에 나올 예정이다. 하지만 중간 분석에서 100%의 민감도를 보인 만큼 의학자들의 기대감도 상당히 높아진 상태다. 대장항문학회 이석환 이사장(경희의대)은 "대장암은 조기에 발견하면 생존율이 94%에 달하지만 현재 국내 조기 발견율은 37.7% 밖에 되지 않는 것이 현실"이라며 "이번 임상이 중간 분석과 같이 높은 효용성이 확인되면 대장암 조기 발견에 큰 계기가 될 것"이라고 기대했다. 일각에서는 임상군 한계론도…"정상 수검자 대상 연구 필요" 이러한 결과에 따라 과연 얼리텍이 현재 세계 시장을 주도하고 있는 제품들과의 경쟁이 가능할지도 관심이 모아지고 있다. 현재 세계 시장을 대부분 잠식하고 있는 제품은 이그젝트 사이언시스(Exact Sciences)의 콜로가드(Cologuard)다. 콜로가드는 지난 2014년 판매량이 불과 4천개에 불과했지만 2019년도에는 2분기까지만 45만개 이상이 팔려나가는 등 연간 3천억원의 수익을 가져가며 전 세계 1위를 수성하고 있다. 심지어 콜로가드는 얼리텍과 유사한 방식의 진단 툴을 사용한다. 바로 분변에서 특정 유전자를 통해 대장암을 진단하는 방식이다. 현재 얼리텍은 분변 DNA에서 메틸화된 신데칸-2(syndecan-2)를 측정하는 방식으로 대장암을 진단하고 있다. 비정상적인 DNA 메틸화, 즉 DNA 서열은 변하지 않고 메틸기가 달라 붙는 화학적 변화를 감지해 암을 선별적으로 진단하는 툴. 메틸화가 일어나면 유전자 발현이 차단돼 암으로 진행하고 이러한 기전은 암이 진행되더라도 지속적으로 유지되는 만큼 이를 바이오마커로 삼는다면 내시경 등을 진행하지 않고도 조기 진단이 가능해지는 셈이다. 현재 콜로가드는 민감도 92.3%, 특이도 86.6%로 현존하는 제품 중 가장 높은 수준을 기록하고 있다. 만약 얼리텍이 중간 분석에서 기록한 민감도와 특이도가 계속 이어진다면 이를 훨씬 상회하게 되는 셈. 일부에서 기대감이 높아지고 있는 것도 이러한 이유 때문이다. 하지만 일각에서는 콜로가드 등과 경쟁을 위해서는 추가적인 대규모 연구가 필연적으로 따라와야 한다는 의견을 내고 있다. 실제로 이번 임상시험은 대장암 위험군에 한해 진행중에 있다. 사실상 대장암이 발병했거나 발병할 가능성이 매우 높은 수검자들이라는 의미다. 결국 건강검진 등 질환이 없는 환자들이 주 대상이 되는 보조 진단 키트의 특성상 일반인을 대상으로 하는 대규모 연구가 따라오지 않으면 한계가 있다는 지적. A대학병원 대장항문외과 교수는 "결국 얼리텍의 필요성은 매우 루틴(일상적인)한 스크리닝(검진)의 목적인데 이번 연구는 대장암 위험군으로 한정돼 진행되고 있다"며 "여기서 기대되는 좋은 결과를 증명하기 위해서는 일반인을 대상으로 하는 대규모 연구가 뒤따라 와야 한다"고 지적했다. 이어 그는 "만약 일반인에게 민감도가 이정도 수준까지 나온다면 세계 시장까지 바라볼 수 있는 우수한 결과라고 생각한다"며 "학회에서 진행하고 있는 연구로 충분한 신뢰도는 바탕이 되는 만큼 치밀한 연구 설계를 기대한다"고 덧붙였다. 그러나 학회나 지노믹트리는 이번 연구에도 거는 기대가 크다. 가장 조기 검사가 필요한 사람들이 위험군인 만큼 이 부분부터 임상적 근거를 쌓아가는 것이 중요하다는 판단이다. 대장항문학회 이석환 이사장은 "대장암 위험군의 경우 정기적인 검진이 사망률 감소에 매우 중요한 역할을 한다"며 "학회 주도 연구를 통해 위험군 먼저 전향적 임상을 진행하게된 이유"라고 말했다. 다른 전문가들도 민감도만큼은 이번 연구 결과를 지켜볼만하다는 의견을 내고 있다. 대상이 위험군이라 하더라도 민감도에 미치는 영향은 적다는 의견이다. 세브란스병원 대장항문외과 민병소 교수(대장항문학회 총무이사)는 "민감도는 결국 대장암 양성을 양성으로 판단하는 수치"라며 "결국 대장암 환자에게 암이 있다는 것을 디텍팅(발견)하는 것인 만큼 고위험군이건 저위험군이건 대상군이 미치는 영향은 적다"고 풀이했다. 또한 그는 "하지만 현재 공개된 데이터는 말 그대로 중간분석 결과인 만큼 지나친 기대도, 한계도 논하기는 이르다"며 "다만 중간분석에서 100%가 나온 만큼 최종분석에서도 충분히 좋은 결과를 기대할만 하다는 정도로 받아들이는 것이 합리적"이라고 전했다. 실제 검진 의사들 가격 한계 지적…"의학적 근거가 우선" 실제 얼리텍의 주요 타깃인 검진 기관의 의사들은 이러한 연구 성과에 기대감을 표하면서도 정작 가격 경쟁력 부분에서의 한계를 지적하고 있다. 충분한 민감도와 신뢰도를 갖춘 제품이 등장한 것은 반길만한 일이지만 현재 얼리텍의 편의도에 비해 가격대가 만만치 않아 광범위한 확산에는 한계가 있을 수 밖에 없다는 전망이다. 실제로 현재 얼리텍은 100% 비급여 제품으로 일선 검진 기관에서 20만원 이상의 가격을 받고 있다. 얼리텍 제조사인 지노믹트리에서 공급하는 가격이 15만원 선으로 검진 기관에서 시행 및 상담료 방식으로 5만원을 남기는 구조. 대장내시경에 대한 거부감이 심한 수검자나 수면에 대한 두려움이 있는 경우, 혹은 고령의 이유로 내시경에 한계가 있는 경우를 제외하면 보조 진단의 수요가 그리 크지 않을 것이라는 전망이 나오는 이유도 여기에 있다. 의사회 임원인 B내과 원장은 "아무리 민감도가 100%에 가깝다 해도 결국 확진을 위해서는 대장내시경과 조직 검사가 필수적이다"며 "의사의 입장에서는 충분한 민감도가 바탕이 된다면 순응도가 좋은 제품을 활용하고 싶은 마음이 있지만 환자의 재정 부담을 무시할 수도 없는 노릇"이라고 귀띔했다. 현재 우리나라의 경우 대장내시경 비용이 수면을 제외하면 4만원에 불과하다는 점에서 4만원에 확진까지 가능한 검사를 두고 20만원이 넘는 검사를 권유하기는 쉽지 않다는 것이다. 이로 인해 지노믹트리도 FDA 승인을 통한 해외 진출에 더욱 집중하는 분위기다. 하지만 이를 위해서는 임상적 근거들이 필요한 만큼 충분히 이를 쌓겠다는 입장이다. 지노믹트리 안성환 대표이사는 "얼리텍의 임상적 우수성 및 진단 유효성을 확인하기 위해 다양한 임상 및 리얼월드스터디를 진행하며 임상적 근거를 쌓아가고 있다"며 "이번 중간 분석 결과에서도 볼 수 있듯 조만간 얼리텍의 정확도를 입증할 수 있는 중요한 근거들이 쌓여갈 것"이라고 밝혔다.

|메디칼타임즈=원종혁 기자| A씨(남, 50대)는 몇 년전 호흡곤란, 부종 등의 증상이 나타나자 병원을 찾았다. 하지만 정확한 병명을 몰라 수년간 여러 병원들을 전전하며 다양한 검사를 받아야만 했다. 그러던 중, 발끝 신경까지 저릿한 느낌이 들어 심장 관련 검사를 받아야 했고 어느 날 갑자기 '유전성 트랜스티레틴아밀로이드 심근병증(Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy, 이하 ATTR-CM)'이라는 이름조차 생소한 희귀질환을 마주하게 됐다. 통상 정상형(wild-type) 또는 유전성(hereditary)으로 구분되는 ATTR-CM은, 환자 수가 매우 적어 국내 유병률조차 파악되지 않은 초희귀질환으로 꼽힌다. 현재까지 약 120종류 이상의 유전자 돌연변이가 알려졌으며,이 중 일부 유전 형태는 특정 지역의 풍토병 성격을 띄는 것으로도 보고된다. 정작 문제는, 증상이 흔해서 다른 질환으로 오진될 가능성도 높다는 대목이다. ATTR-CM의 주요 증상들을 살펴보면 울혈성 심부전을 비롯한 부종, 호흡곤란, 부종, 피로 등 다양하다. 이러한 이유로 제한성 심근증, 심부전, 또는 부정맥을 일으키거나, 심박출량 보존 심부전(HFpEF) 환자 등으로 오진받는 경우가 비일비재한 것이다. 지금껏 학계 조사에 따르면, ATTR-CM은 혈액 내에서 자연적으로 순환하는 운반 단백질인 트랜스티레틴(TTR)이 불안정해지며 잘못 접힌 단위체로 분리돼 심장에 쌓여 제한성 심근증을 일으키는 치명적인 진행성 희귀질환으로 분류된다. 더욱이 이들 환자들은 아밀로이드의 축적으로 인해 급속도로 예후가 악화될 수 있으며, 실제 진단을 받은 시점으로부터 생존기간은 약 2~3.5년에 불과해 문제가 심각한 것. 이처럼 오진 비율이 높아 진단이 지연되고 다양한 종류의 유전자 돌연변이가 보고되는 만큼, 전문가들은 "ATTR-CM은 환자를 적절하게 관리하고 치료 결과를 개선하기 위해서는 정확한 조기진단이 무엇보다 중요하다"는 점을 거듭 강조하고 나선 상황이다. ATTR-CM 치료 "심부전 및 부정맥 관리, 치료제 사용"…"초기 투약이 관건" 이렇다할 치료제조차 없던 ATTR-CM 분야에도 지난 8월부터는 치료의 길이 열렸다. '빈다맥스(타파미디스)'가 ATTR-CM 성인 환자의 심혈관계 사망률 및 심혈관계 관련 입원의 감소에 대한 적응증으로 국내 허가를 받은 것이다. 해당 질환에 대한 치료제로는 국내에서 처음이자 유일했다. 이와 관련, 미국심장협회(AHA)에서 권고하는 ATTR-CM의 치료는 크게 세 가지로 나뉜다. 심부전 관리, 부정맥 관리 그리고 치료제의 사용이다. 이번 허가 이전에는 장기 부전으로 인한 증상을 관리하며 질병 진행을 늦추는 것이 유일한 치료법이었다. 심부전 'D병기'에 해당하거나 신경병증 발생의 위험이 있는 일부 ATTR-CM 환자들은 심장 또는 간 이식을 고려할 수도 있었지만, 이는 환자의 나이와 기증 장기의 부족과 같은 요인으로 인해 매우 제한적으로 시행됐던 상황. 결과적으로 빈다맥스가 처방권에 진입하면서 직접적으로 심혈관계 사망 및 심혈관계 관련 입원 위험 감소효과를 기대할 수 있는 혁신적인 치료제가 마련된 셈이다. 해외 허가사항을 살펴보면, 미국FDA의 경우 정상형 또는 유전성 ATTR-CM 환자 중에서도 뉴욕심장협회(NYHA) 심기능 등급 I~III에 해당하는 환자에 유의미한 치료효과를 인정했다. 특히, 질환 초기에 빈다맥스를 복용할 경우 질병 진행을 늦추는데 도움을 준다는 의견을 반영한 것이다. 유럽의약품청(EMA)에서 발표한 타파미디스의 제품특성요약(SmPC, Summary of Product Characteristics)에서도 "ATTR-CM 질병 진행에 대해 더욱 확실한 임상적 혜택을 얻기 위해서는 가능한 빠르게 타파미디스 치료를 시작해야 한다"는 내용이 언급됐다. 국내 오진비율 높아 진단 지연…학계 "진단 및 치료 시급한 중증 질환" 해당 허가는 441명의 ATTR-CM 환자를 대상으로 진행된 다기관 위약대조 3상임상인 'ATTR-ACT 연구' 결과를 기반으로 이뤄졌다. 연구에서 441명의 환자들은 2:1:2의 비율로 타파미디스80mg, 타파미디스20mg, 위약 투여군에 각각 무작위 배정됐다. 이때 연구의 1차 평가변수로 모든 원인에 의한 사망과 심혈관 관련 입원 빈도를 계층적으로 평가했다. 또 연구의 주요 2차 평가변수는 기저시점 대비 30개월 시점까지의 6분 보행검사(6-minute walk test)와 점수가 높을수록 더 나은 건강 상태를 의미하는 '캔자스 대학 심근병증 설문지(KCCQ-OS)' 점수의 변화였다. 주요 결과를 보면, 타파미디스 투여군(264명)은 위약군(177명) 대비 모든 원인에 의한 사망이 각각 29.5%, 42.9%로 더 낮았으며 심혈관 관련 입원 위험률 역시 통계적으로 유의하게 더 낮았다. 더불어 연구 30개월 시점에서 환자의 기능적 운동능력을 측정하는 6분 보행검사 및 환자의 삶의 질을 평가하는 캔자스 대학 심근병증 설문지 점수의 감소폭을 낮춘 것으로 나타났다. 대한심부전학회 회장인 분당서울대병원 심장내과 최동주 교수는 "ATTR-CM은 오진비율이 높아 진단이 지연되는 경우가 많다. ATTR-CM 환자의 생존기간은 확진 후 최소 2~3.5년으로 매우 짧아 조기진단과 적극적인 치료가 무엇보다 중요하다"고 강조했다. 그러면서 "현재로서는 국내 ATTR-CM의 유병 현황에 대한 연구 및 조사가 매우 부족한 상황인데, 전문 의료진과 환자들이 ATTR-CM을 의심하고 또 면밀한 진단이 이루어질 수 있도록 질환에 대한 인지도가 더 높아지길 바란다"고 설명했다. 최 교수는 "다행히 국내에는 빈다맥스라는 효과적인 치료제가 허가돼 있다. 환자들이 빠르게 진단만 받을 수 있다면 예후를 더 잘 관리할 수 있을 것"이라면서 "다만, 급여가 적용되지 않아 국내 ATTR-CM 환자들의 부담이 매우 높은 상황이라는 것이 안타깝다. 진단과 치료가 모두 시급한 질환인 만큼 치료 접근성이 조금이라도 개선되길 기대한다"고 전했다. 한편, 현재 유일 치료옵션으로 평가받는 빈다맥스의 국내 급여상황은, 정부 등 여러 단체가 노력하고 있지만 여전히 사각지대에 놓여있는 것이 사실이다. 환자수가 적고 치료제 개발이 더뎌 비용효과성을 입증하기 어렵기 때문이다. 희귀질환 치료제의 가치를 적절하게 반영해 평가할 수 있는 현실적인 급여제도 개선이 절실한 이유다.

|메디칼타임즈=최선 기자| 글로벌 제약사들이 개발하고 있는 코로나 백신들이 속속 임상에 성공하면서 기대감이 급상승하고 있다. 특히 효과, 안전성, 합리적 가격 등 삼박자를 갖춘 백신인지 여부가 향후 보건당국 및 일반대중의 관심사로 떠오를 전망이다.. 현재까지 나온 각 백신의 임상 결과 및 접종간격 등을 토대로 비용-효과성을 살펴봤다. ▲3상 임상 돌입한 코로나19 후보 백신은? 해외에서 임상 3상에 진입한 후보군은 총 11개. 코로나19 백신은 형태에 따라 크게 mRNA, 바이러스 벡터, 불활성화(사백신)로 나뉜다. 화이자&바이오엔텍이 공동 개발한 BNT162 및 모더나가 개발한 mRNA-1273은 mRNA 방식이다. mRNA는 바이러스 배양 및 이를 약화시켜 주입하는 기존 백신과 달리 바이러스 유전자 정보를 이용해 생산하기 때문에 제조가 빠르다. 아스트라제네카와 얀센, 가말레야(러시아), 캔시노(중국) 백신은 바이러스 벡터 방식을 사용한다. 벡터 방식은 운반체(벡터)에 바이러스 유전자를 실어 인체에 주입한다. 아스트라제네카 백신의 경우 침팬지의 아데노 바이러스를 벡터로 사용해 코로나19 바이러스의 유전자(스파이크 돌기)를 조합했다. 코로나19 바이러스를 약화시키거나 죽은 상태로 소량 포함한 불활성화 백신은 시노백(중국), 시노팜(중국), 바라드(인도)가 개발하고 있다. 이중 상용화에 가장 근접한 것은 화이자&바이오엔텍 백신이 꼽힌다. 화이자는 이달 18일 미국 FDA에 긴급사용승인(EUA)을 신청했다. 모더나도 30일 중증 예방률 100% 3상 결과를 바탕으로 미국과 유럽에서 사용승인을 신청했다. 화이자에 대한 FDA 승인 심사는 11일, 모더나는 17일로 예정돼 있다. ▲백신별 임상 결과는? 아스트라제네카 효능 '미스터리' 아스트라제네카의 AZD1222 백신 2/3상 결과는 지난달 23일 발표됐다. 임상 디자인은 18세 이상 성인 1만 여명 등록자를 대상으로 1개월 간격으로 백신 2회 접종 후 2주 뒤 코로나19 예방 효과를 살폈다. 결과를 보면 중간 도즈를 맞은 2741명에서 90%, 풀 도즈를 맞은 8895명에서 62%의 예방 효과가 관찰됐다. 바이러스 감염자는 총 131명 발생했다. 아스트라제네카는 두 연구를 합쳐 1만 1636명을 대상으로 평균 효능이 70%라고 주장했다. 중증 부작용은 나타나지 않았다. 아스트라제네카의 경우 백신을 두고 전문가들의 의견이 엇갈린다. 무엇보다 중간 용량이 풀 도즈보다 효과가 더 좋게 나타났다는 점, 각각 용량별 결과를 합쳐 평균 예방률로 표기할 수 있냐는 데 이견이 있다. 임상에서 저용량 사용이 의도치 않은 실수인지 여부도 석연치 않다는 게 전문가들의 평이다. 감염학회 관계자는 "서로 다른 용량을 합쳐서 평균을 내는 것도 이상하지만 2741명을 유효성 판별의 데이터로 신뢰할 수 있냐는 문제도 있다"며 "FDA에서는 최소 3만명의 데이터 분석을 제시한다"고 말했다. 그는 "저용량이 고용량보다 효과가 더 좋게 나온 것에도 적절한 근거를 대지 못하고 있다"며 "실제 저용량이 90%의 예방률을 기록하는지 확인하기 위해서는 대규모 임상이 뒷받침돼야 한다"고 덧붙였다. 이와 관련 김우주 고대구로병원 감염내과 교수는 "적은 용량으로 더 효과가 좋다는 것은 의외의 결과"라며 "많은 언론에서 이를 실수로 언급하고 있지만 결코 임상에서 이런 실수는 있을 수 없다"고 말했다. 그는 "많은 의료기관에서 백신 임상 시험을 많이 하는데 2784명이나 되는 많은 인원에 대해 실수로 절반 용량으로 투여하는 것은 있을 수가 없는 일"이라며 "항원 절약, 부작용 감소 등을 이유로 저용량 투약을 기획한 것 같다"고 언급했다. 실제로 아스트라제네카의 바이오의약품 연구 책임자인 메네 팡갈로스(Mene Pangalos) 박사는 외신 인터뷰에서 이런 결과를 두고 실수라는 표현 대신 '우연적 발견(serendipity)'이라고 표현했다. ▲mRNA 백신 자웅…모더나 94.5% vs 화이자 95% 모더나 백신의 임상 3상 중간결과(COVE STUDY)는 지난달 16일 발표됐다. 임상 디자인은 3만 여명을 대상으로 4주 간격으로 백신을 2회 접종 후 2주 이후 코로나19 감염 여부를 확인하는 방식으로 이뤄졌다. 1차 중간분석에서는 총 95명의 확진자가 발생했는데 이중 위약을 맞은 대상자가 90명, mRNA 백신을 맞은 대상자가 5명으로 예방률은 94.5%로 집계됐다. 이상 반응은 주로 경증으로 접종부위 통증이나 피로감 정도에 그쳤다. 2차 평가지표는 중증 코로나19 감염자 발생 여부다. 위약 접종군에서는 11명이 중증 감염자가 나왔지만 mRNA 접종군에서는 발생하지 않았다. 이를 두고 모더나는 중증 코로나19 바이러스 감염 예방에 대해선 100%의 효과를 보인다고 주장하고 있다. 화이자는 4만 3661명을 대상으로 21일 간격 2회 접종 후 감염 여부를 살폈다. 총 10명의 감염자가 발생했는데 9명은 위약군이었고 1명은 화이자 백신 접종자로 업체는 최종분석 결과 95%의 예방율을 가진다고 말했다. 중증 부작용은 발생하지 않았다. 김우주 교수는 "효능 면에서 모더나와 화이자의 94.5%, 95%의 예방률은 아주 좋은 결과"라며 "관건은 보관 유통에 달려있다"고 언급했다. 화이자와 모더나의 임상 결과가 판박이처럼 효능, 안전성, 접종 일정 면에서 부합하기 때문에 이 둘의 선택 요건 및 시장에서의 성공 가능성은 보관 유통의 용이성 및 가격에서 좌우된다는 뜻이다. ▲백신별 비용-효과성 따져보니…국내 도입 유망 백신은? 아스트라제네카 백신의 90% 예방률 결과를 그대로 수용한다면 효능면에서는 세 백신 모두 90% 이상으로 엇비슷하다는 게 전문가들의 평. 다만 보관 유통 및 가격 체계는 상이한 편이다. 먼저 화이자 백신은 영하 70도 보관이 필요하다. 가격은 도스당 19.5달러(약 2만 1600원)선. 2회 접종이 필요하다는 점, 영하 70도 콜드체인 유통망을 구축해야 한다는 점에서 실제 접종 가격은 더 상승할 것이란 전망이 나온다. 무엇보다 국내 독감 백신 유통과정에서 2~8도 유지에서도 헛점이 드러난 전력에 비춰보면 단기간내 국내 대량 유통은 쉽지 않은 것으로 관측된다. 식약처 관계자는 "화이자 코로나19 백신은 영하 70도에서 배송해야 하기 때문에 특별한 배송 콜드체인 시스템이 필요하다"며 "이에 따라 질병청과 함께 각 업체별 기술력, 유통망 구축 가능성 등을 검토하고 있다"고 말했다. 그는 "만일 화이자 백신을 들여온다면 수백만 도즈에 달하는 대량 유통이 필요할 텐데 이 규모를 감당할 업체가 있을지는 의문이 든다"며 "가이드라인만 만든다고 업체들이 바로 따라올 수 있는 부분이 아니기 때문에 여러 협의 단계가 남아있다"고 내다봤다. 모더나 백신은 영하 20도 보관이 필요하다. 보통 냉장 온도가 영하 20도 전후이기 때문에 이는 민간에서 당장 유통이 가능한 것으로 관측된다. 문제는 가격이다. 모더나가 내세운 도즈당 가격은 32~37달러로 한화로 계산하면 약 3만 5500원에서 4만 1천원이 소요된다. 2회 접종 기준으로 약 8만원 전후 비용을 부담해야 한다. 비용, 보관 유통 면에서 강점을 지닌 건 아스트라제네카 백신이다. AZD1222 백신은 독감 백신과 같은 2~8도 저온 유통이 가능하고 도즈당 가격은 4달러(약 4400원)에 불과하다. 2회 접종에 총 1만원 안팎이 소요되기 때문에 가격 경쟁력 면에서는 가장 매력적인 제품이라는 게 전문가들의 평이다. 다만 해외에서의 긴급사용승인 이후에도 국내에서 사용까지는 식약처의 승인 과정 및 백신 물량 확보, 생산 과정이 필요하기 때문에 빨라야 내년 1분기 쯤에서야 실제 유통이 가능하다. 식약처 관계자는 "해외에서 긴급사용승인 신청이 들어간 만큼 향후 백신 접종 결과가 임상과 유사하게 이어질지 일단 지켜봐야 한다"며 "아스트라제네카가 추가 임상을 통해 저용량에서 예방률 90%에 달한다는 결과를 내놓는다면 국내 현황에서 가장 적절한 백신이 될 것으로 본다"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈=최선 기자| 이상지질혈증 치료 전략에서 PCSK-9 억제제의 활용도가 커지고 있다. 최근 미국내분비학회(Endocrine Society)가 제시한 새 내분비장애 환자 지질 관리 지침에서도 PCSK-9 억제제가 등장하면서 내분비 영역에서의 존재감을 드러내고 있다. 이달 미국내분비학회가 공개한 새 진료 지침(doi.org/10.1210/clinem/dgaa674)은 내분비장애를 가진 환자를 대상으로 심장마비 및 뇌졸중 위험을 평가하기 위해 콜레스테롤 수치와 중성지방(TG) 검사 의무화를 주요 골자로 한다. 그간 당뇨병과 관련해서는 콜레스테롤 관리 지침이 여러번 언급됐지만 기타 내분비 장애와 관련해서는 지질 관리 지침이 부족했다. 새 가이드라인은 ▲내분비계 질환자의 지질 이상과 이에 따른 심혈관 위험 설명 ▲내분비 장애 치료가 지질 프로파일을 개선하거나 심혈관질환 위험을 낮추는지 평가 ▲약제/운동의 콜레스테롤 및 중성지방 수치 저하 여부를 논의할 것을 제시했다. 지질 수치를 측정해 내분비 장애가 있는 성인의 심혈관 위험 요인을 평가하고, 제2형 당뇨병과 심혈관질환 위험인자를 가진 환자일 경우 스타틴 치료 조기를 권장했다. 또 비만이나 혈관 합병증, 당뇨병 이력이 오래된 환자의 경우 조기 스타틴 치료를 고려할 수 있다. 갑상선기능저하증이 있는 경우 지질 저하 약물 투여를 중단하고, 갑상선 호르몬 수치가 정상 범위에 있을 때 지질 수치를 다시 평가해야 한다. ▲스타틴 적용, 성분마다 달라…로수바스타틴·아토르바스타틴 효과 부각 제2형 당뇨병과 기타 심혈관질환 위험도가 있는 환자의 경우 위험을 줄이기 위해 생활습관 수정 외에 스타틴 투약이 권장된다. 학회는 해당 환자군의 경우 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C) 70mg/dL(1.8mmol/L) 이하를 목표치로 제시했다. 70mg/dL 이상이면 생활습관 교정외에 스타틴을 추가해야 한다. 특히 심혈관 질환 고위험군 및 여러 위험 요인이 있는 환자의 경우 55mg/dL(1.4mmol/L) 이하를 제시했다. 목표치 도달에 실패할 경우 추가 저감 요법으로는 에제티미브와 PCSK9 억제제 추가가 필요할 수 있다고 권고했다. 또 중성지방 수치가 150mg/dL(1.7 mmol/L)를 넘긴 제2형 당뇨병 환자 및 두 가지 이상 위험 요소를 가진 환자에게는 아이코사펜타엔산(EPA) 복용을 권고했다. 스타틴의 선택에는 신장 기능이 고려돼야 한다. 학회는 "피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스틴은 신장으로 대사되는 반면 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴은 간을 통해 제거된다"고 설명했다. 이어 "특히 만성 콩팥병 환자에 대해 스타틴을 쓸 때 용량 조절이 필요하지만 아토르바스타틴과 플루바스타틴은 예외"라며 "제2형 당뇨병과 당뇨병성 망막병증을 가진 경우 망막병증 진행을 줄이기 위해 스타틴 외에 파이브레이트를 처방하라"고 제안했다. 학회는 제1형 당뇨병 환자 당뇨병 환자에게도 LDL-C 수치가 70mg/dL 이상인 경우 치료를 고려하라고 제시했다. LDL-C 저감률에 있어선 각 성분별 선택이 달라진다. 학회가 제시한 스타틴 성분은 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴으로 나뉜다. 학회는 LDL-C를 50% 이상 낮춰야 하는 고강도 요법이 필요한 경우 아토르바스타틴 40/80mg을, 30~50% 저감이 필요한 경우 아토르바스타틴 10/20mg을 제시했다. 로수바스타틴은 더 낮은 용량으로도 같은 효과를 냈다. 50% 이상 고강도 저감이 필요한 경우 로수바스타틴 20/40mg을, 30~50% 저감이 필요한 경우 5/10mg 투약이 권고됐다. 아토르바스타틴/로수바스타틴 모두 30% 이하 저감의 저강도 요법에는 권고되지 않았고, 심바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴은 고강도 요법을 제외한 저~중등도 요법에 권고됐다. 이중 피타바스타틴은 고강도 및 저강도 투약이 모두 권고되지 않았다. 피타바스타틴은 30~50% 저감이 필요한 경우에만 1/2/4mg을 투약하라고 제시됐다. ▲신세대 PCSK9 부각…효과면에서 강력 작년 유럽심장학회에 이어 미국내분비학회도 초고위험군의 LDL-C 권고 수치를 55mg/dl 이하로 설정하면서 목표치 달성을 위한 새로운 기전의 약물들이 지분을 확보하고 있다. 이번 지침에서도 알리로쿠맙과 에볼로쿠맙과 같은 PCSK-9 억제제가 LDL-C 저감을 위한 핵심 약물로 지목되며 향후 활용도가 높아질 것이란 전망에 힘을 실어줬다. 학회가 제시한 스타틴을 복용군의 추가 LDL-C 저감을 위한 병용 약물은 에제티미브와 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 콜레스티라민, 콜레세벨람, 벰페도익 산까지 총 6개. 학회는 에제티미브는 LDL-C 저감이 15~20%에 불과하지만 PCSK-9 억제제 계열 알리로쿠맙은 56~61%, 에볼로쿠맙은 63~71%까지 추가 저감이 가능하다고 제시했다. 콜레스티라민이 12~25%, 콜레세벨람이 15~18%, 벰페도익 산이 18%에 그치는 것과 비교하면 LDL-C 저감 효과면에서 PCSK-9 억제제는 탁월한 효과를 보이는 셈. 이와 관련 김병극 신촌세브란스 심장내과 교수는 "새로운 기전의 치료제 PCSK9 억제제는 LDL-C 감소에서 강력한 효과를 보인다"며 "실제로 처방해 본 결과 효과는 드라마틱하다"고 평가했다. 그는 "이상지질혈증 치료에 있어 LDL-C를 낮추면 낮출수록 좋다는 명제에는 누구나 다 동의할 것이다"며 "하지만 임상현장에서는 비용-효과성을 따질 수밖에 없다"고 아직 자유로운 처방은 제한적이라고 시사했다. ▲구세대 오메가3(EPA) 부각 "일일 4g 써야" 오메가3 성분은 크게 EPA와 DHA로 나뉜다. EPA는 심혈관계에, DHA는 뇌 영양에 영향을 미치는데 아이코사펜트 에틸은 오메가3 중 EPA만을 정제해 심혈관계 위험 저감 효과 증대를 노렸다. 작년 도출된 REDUCE-IT 연구는 4089명에게 일 4g의 오메가3 성분(아이코사펜트 에틸)을, 4090명은 위약을 투여해 최대 6.2년간 추적 관찰했다. 결과를 보면 1년 후 오메가3 투약군은 중성지방 수치가 216.5에서 175mg/dL로 줄어든 반면 위약군은 216에서 221mg/dL로 오히려 증가했고, CV 사망, 심근경색, 뇌졸중 등 위험 발생 역시 각각 17.2%, 22%로 위험 저감이 확인됐다. REDUCE-IT 연구를 통해 오메가3의 효용이 성분과 용량에 좌우된다는 사실이 입증되면서 학회도 이를 반영해 지침을 만들었다. 학회는 "스타틴 치료를 받으면서 중성지방 수치가 높은 정상(1.7 mmol/L)이고 ASCVD 또는 당뇨병, 2개의 추가 위험 요인이 있는 성인의 경우 심혈관질환 위험을 줄이기 위해 EPA 복용하라"고 권고했다. EPA 복용시 일일 4g을 복용해야 한다는 것이 학회 지침. EPA 복용이 어려운 경우 차선책으로 피브레이트 복용을 고려하라고 제시했다.

|메디칼타임즈=최선 기자| "기존 임상에서는 이상반응 사례, 안전성 결과를 접할 수 없어 환자들이 임상 참여를 두고 마루타 알바라고 오해하기도 했다." -2019년 10월 식약처 식품의약품안전처가 환자의 알권리 강화 및 임상참여 확대를 위해 야심차게 추진한 임상정보 공개 확대 제도는 과연 안착했을까. 제도 확대 시행 1년이 지났지만 종료된 임상에 대한 구체적인 정보가 공개되지 않고 있을 뿐더러 코드명으로 진행된 임상은 여전히 어떤 성분인지 알 수 없는 '묻지마 임상'으로 진행되고 있다는 목소리가 나온다. 다만 이같은 지적들은 임상 진행사항에 대한 오해에서 비롯됐다는 시선도 나온다. 제도 성과는 내년부터 본격화된다는 게 보건당국의 입장. 제도에 대한 평가가 엇갈리고 있다는 점에서 지난 1년간 진행 및 종료된 임상 사례를 통해 향후 개선 방향과 제도 안착 여부를 짚었다. ▲미국 클리니컬트라이얼 벤치마킹, 결과는? 식약처는 미국을 벤치마킹했다. 클리니컬트라이얼(clinicaltrials.gov)은 미국뿐 아니라 전세계 임상시험 정보 등록·공개의 '보고'로 불린다. 모집 환자 대상군부터 약물 정보, 실시기관, 임상 연구 디자인까지 자세하게 공개하기 때문이다. 식약처는 클리니컬트라이얼을 참고해 임상시험 계획, 실시 상황, 임상시험 결과 요약 등의 정보를 알리는 '임상 정보 공개제도'를 10월 26일부터 본격 시행했다. 과거 임상정보가 임상시험 제목 및 실시 병원 등 단순 정보에 불과한 점을 개선, 임상시험 실시 병원 연락처, 참여자 모집 기준과 진행 현황 등 환자 및 환자 권리까지 세부 정보를 알리겠다는 게 당초 계획. 확대&8231;공개된 정보의 주요 내용은 ▲임상시험 제목 및 목적 ▲임상시험 실시 병원 ▲문의처(병원 전화번호 등) ▲임상시험 참여 기준 ▲진행 현황 ▲상세한 대상 질환 등이다. 임상이 종료된 이후엔 참여 대상자 수부터 약물 이상반응, 유효성·안전성 평가변수까지 공개해 환자들의 알권리를 충족한다는 목표를 세웠다. 실제로 개편된 '의약품안전나라(nedurg.mfds.go.kr)'에 접속해 보면 임상시험계획 섹션은 개요/임상시험용 의약품/연구설계/수행 및 평가방법/선정기준/제외기준/시험책임자까지 세분화된 것을 확인할 수 있다. 임상시험 결과 섹션 역시 임상시험결과 요약/시험대상자/유효성 평가 결과까지 파트를 나눠 놓았다. 이외 임상시험 의뢰자부터 원개발사, 최근 승인 수정일자, 임상시험 목적/용도, 대상 질환, 적응증까지 공개한다는 점에서 형식적인 기준에선 미국의 클리니컬트라이얼 이상의 정보를 제공한다는 것을 알 수 있다. ▲"1년 기다리세요" '백지 수표'된 임상 정보 의약품안전나라에 등록된 임상 정보를 분석한 결과 2019년 10월부터 2020년 11월까지 총 임상은 1245건이 진행됐다. 이중 임상 종료는 259건, 승인완료는 641건, 모집중 245건, 모집 완료 100건이다. 이들 임상에 대한 정보 획득은 과연 원활할까. 이달 19일 한국얀센은 코드명 JNJ-61186372에 대한 임상은 승인받았다. 내용은 진행성 고형 악성종양의 치료에서 사람 이중 특이성 EGFR 및 cMet 항체인 아미반타맙(Amivantamab) 피하 전달의 안전성 및 약동학을 평가하기 위한 다기관, 용량 증량 제1b상 임상시험이다. 문제는 이같은 정보외에 구체적인 정보 획득까지는 시차가 발생한는 점이다. 해당 임상 정보 페이지에 들어가면 "임상시험 정보 검검이 완료되는대로 공개할 예정입니다"라는 문구가 뜬다. 보통 정보가 올라간 후 세부 내역이 업데이트되기까지 한달이 소요된다. 10월 19일에 승인완료된 임상 정보는 여전히 정보 점검이 완료되지 않은 상태였다. 19일 이전 승인된 임상에서만 임상시험계획 정보를 확인할 수 있었다. 임상 승인이 완료된 이후 약 한달의 시간까지 기다려야 실제 원하는 정보를 얻을 수 있다는 뜻. 한달 동안은 사실상 '죽은 정보'만 환자들에게 노출된다는 말이다. 임상 종료 이후에도 기다림의 연속이다. 종료된 이후 내역을 종합해 부작용 및 이상사례 공개가 원칙이지만 1년동안 이와 관련해 실제 공개된 임상 정보는 없었다. 예를 들어 현재 시점에서 1년 전인 2019년 11월 20일 승인받아 임상이 종료된 유영제약의 YYC506 임상은 '시험 계획'만 공개됐을 뿐 결과는 확인할 수 없다. 임상시험결과란에 접속하면 "정보 점검이 완료되는 대로 공개하겠다"는 메세지만 뜬다. 왜 그럴까? 식약처 관계자는 "임상 승인일과 종료일은 엄격히 다르다"며 "2019년 11월 6일 승인받은 국제약품 임상을 예로 들면 임상 종료일은 올해 1월 18일이었다"고 설명했다. 그는 "임상 시험 결과에 필요한 정보의 취합 및 공개까지는 시간이 소요된다"며 "법적으로는 관찰 종료일로부터 1년 이내에 공개하기로 돼 있다"고 밝혔다. 1월 18일 종료된 국제약품 임상은 내년 1월 18일 이전까지 상세한 정보를 확인할 수 있다는 것. 식약처 관계자는 "오리지날과 제네릭을 비교하는 생동성시험의 경우 정보 공개가 더 빠를 수 있지만 일반적인 복합제, 신약 임상은 정보들을 취합하는데 시간이 더 소요된다"며 "특히 이런 정보는 임상수탁기관 등을 거쳐 정보의 검증이 필요하다"고 설명했다. 이어 "부작용 및 이상반응 사례 역시 의약품과의 직접적인 인과관계 판단에 시간이 필요하다"며 "제도 시행 후 종료된 임상이 올해 초중반에 몰려있기 때문에 해당 결과들은 내년 초, 중반에 공개될 예정"이라고 해명했다. ▲여전히 어려운 코드명 임상…지속 이유는? 환자들은 제약사 주도의 임상이 주로 코드명으로 진행된다는 데 불만을 터뜨린다. 대웅제약의 경우 임상 성분 노출 대신 'DW'+숫자 조합의 코드를 사용한다. 이와 유사하게 종근당은 CKD, 유영제약은 YYC, 화이자는 PF, 글락소스미스클라인은 GSK, 대원제약은 DW, 국제약품은 KJD 등에 숫자를 조합한다. 이달 17일 대웅제약은 DWP16001 A와 DWP16001 B의 안전성과 약동학적 특성을 비교 평가하기 위한 1상(DWP16001)을 승인받았다. 같은 날 대화제약은 DHP2805와 DHP2805R의 생물학적 동등성평가를 위한 건강한 성인 시험대상자에서의 공개, 무작위배정, 2군, 4기, 공복, 단회, 경구, 교차 시험을 승인받았지만 실제 어떤 성분으로 임상이 진행되는지 알 길이 없다. 환자단체 관계자는 "희귀질환자나 환자가 많은 질환을 대상으로 커뮤니티나 환자단체가 형성된다"며 "이들은 보통 담당 주치의나 커뮤니티에서 임상 정보를 획득하지 코드명을 보고 접근하지는 않는다"고 말했다. 그는 "과거 환자들이 수동적인 역할에 머물렀다면 지금 환자들은 능동적인 역할을 자처한다"며 "성분을 알면 해외 사이트에서 논문을 검색해 볼 정도로 스마트해졌는데 왜 성분 대신 코드명을 고집하는지 알 수 없다"고 지적했다. 임상시험 모집정보를 제공하는 올리브헬스케어 이정희 대표는 "코드명으로 진행될 경우 환자들이 답답할 수 있다"며 "회사 내에 임상전문간호사가 있어 이런 부분에서 상담 서비스를 제공한다"고 설명했다. 그는 "불친절한 정보 제공 때문에 임상 참여가 쉽지 않은 것으로 보인다"며 "회사에 임상 관련 문의가 쇄도하는 것도 이런 이유가 작용한 것이 아닐까 한다"고 말했다. 다만 이같은 논란도 오해에서 비롯됐다는 게 식약처의 입장. 식약처 관계자는 "코로나19 백신 개발과 관련 임상을 진행중인 제넥신을 예로 들면 GX-19라는 코드명을 사용한다"며 "구체적인 성분명은 개발에 성공하기 전까지 없는 경우가 있다"고 말했다. 그는 "이미 알려진 성분을 조합한 임상의 경우는 코드명 뒤에 성분을 공개한다"며 "하지만 신약 및 개량신약은 실제 상용화 단계에 접어들기 전까지 제약사도 성분명을 확립하지 않은 경우가 많다"고 반박했다. 그는 "게다가 개량신약은 성분 조합 자체가 영업기밀에 해당할 수 있어 공개를 꺼린다"며 "제약사가 이에 대해 구체적인 언급을 피할 경우 강제할 수 있는 권한이 있는 것도 아니"라고 말했다. 이어 "위에서 언급한 특이한 일부 사례를 제외하고는 대다수는 성분을 공개하고 있다"며 "제도 시행 1년이 지났고 내년 초중반부터 정보 공개 확대를 체감할 수 있으니 믿고 기다려 달라"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈=원종혁 기자| 항암치료 성과는 날로 좋아지고 있다. 하지만, 암 치료분야 기술적 발전에도 불구하고 여전히 1970년대 개발된 항암치료제가 표준 치료법으로 사용되는 암종이 있다. 바로 말초 T세포 림프종(Peripheral T-Cell Lymphoma, 이하 PTCL)이다. 통상 PTCL은 T림프구에 생기는 비호치킨 림프종의 일종으로, 악성 림프종에 속하며 공격형 림프종으로도 분류된다. 간과 비장, 피부 등에 침범하는 경우가 비일비재하고 재발률 또한 높고 진행속도가 빠른 암종인 것이다. 국가암정보센터에 보고된 주요 증상을 보면 목이나 사타구니, 겨드랑이 등에 분포하고 있는 말초 림프절이 붓거나 원인을 알 수 없는 열과 야간 발한, 체중 감소가 관찰된다. 올해 10월 28일 업데이트된 보건의료빅데이터개방시스템 통계에 따르면, 말초 T세포 림프종을 진단받은 국내 환자수는 2019년 기준 약 900명 정도에 불과할 정도로 적은 수준이었다. 문제는, 현재 표준치료법인 1차 병용 화학요법을 진행함에도 질병이 완화되지 않는 경우가 많고, 특히 1차 치료에 실패하거나 재발한 PTCL 환자의 경우 생존기간이 약 5.8개월(중앙값)로 예후가 좋지 않다는 대목이다. 1970년대부터 정체된 희귀 혈액암 영역 "낮은 생존율, 화학요법 독성문제 빈번" 현재 PTCL 치료의 1차 표준치료법은 1970년대 부터 림프종 치료에 사용된 'CHOP(사이클로포스파마이드+염산 독소루비신+황산 빈크리스틴+프리드니솔론 병용화학요법)' 치료전략이다. 항암화학요법인 CHOP 기반 치료는 오랜기간 1차 표준치료법으로 사용돼 왔지만, 아직까지도 낮은 생존율과 독성문제로 학계 이견이 분분한 상황인 것이다. 실제 일본 임상연구 결과에 따르면, PTCL 환자들은 CHOP 기반 치료를 받았음에도 불구 3년 생존율이 52%로 낮게 나타났다. 또한 고용량 항암화학요법으로 인한 부작용 문제는 환자 치료에 가장 큰 문제로 거론된다. 골수억제에 따른 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증과 같은 혈액 독성이 나타날 수 있으며 탈모나 말초신경병증, 감염, 오심 등의 부작용도 빈번히 경험하기 때문이다. 이러한 어려움에도 항암화학요법이 표준치료법으로 사용되는 이유로는, 그동안 새로운 대체제가 없었다는 점이었다. 최근 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에서는 PTCL 환자의 1차 치료에서 CHOP과 같은 병용화학요법(Multiagent chemotherapy)과 함께 임상연구(Clinical Trial)에 참여하는 것을 권고하고 있다. 그만큼 항암화학요법 외에는 사용할 수 있는 치료옵션이 부족하다는 점을 반영한 결과라는 평가. 국내의 상황도 별반 다르지 않다. 국가암정보센터는 PTCL을 포함한 비호지킨림프종 환자들이 표준항암치료로 충분한 치료효과를 얻지 못하는 경우, 신약을 이용한 임상시험에 참여하게 되는 경우도 있다고 설명한다. 삼성서울병원 혈액종양내과 김석진 교수는 "PTCL 발병 환자들은 대부분 50~60대 이상에서 발생하기 때문에 항암제에 의한 골수 억제로 합병증이 발생하는 위험도가 높다"며 "특히 70대 이상의 환자들에서는 부작용이 심한 항암치료를 견딜 수 없어 치료를 포기하는 경우도 있고, 치료를 하는 경우에도 부작용에 따른 위험도를 고려하여 용량을 줄이는데 이런 경우 치료효과가 떨어지는 경우가 많다"고 설명했다. 그러면서 "PTCL은 다양한 치료옵션이 존재하지 않기 때문에 1차 치료에서 효과 좋은 치료법을 사용하는 것이 무엇보다 중요하다"고 강조했다. CHOP 치료법 외에 다른 치료요법으로는 일단, 자가조혈모세포이식이 있다. 이 치료법으로 완전 관해(Complete Remission, CR)를 기대해 볼 수 있지만 여러 번 재발했거나 고령의 경우에는 해당 치료법을 시행하기 어려운 경우가 대부분이다. 국제 암치료지침 NCCN 가이드 업데이트 "PTCL 치료 접근성 개선 절실" 이렇듯 치료옵션이 부족했던 PTCL 치료 환경에서 지난해 12월 림프종 치료제 애드세트리스(브렌툭시맙베도틴)가 PTCL에서도 적응증을 추가하며 선택지를 늘린 상황이다. 애드세트리스는 항체약물 결합체(Antibody-Drug Conjugate, 이하 ACD)로 PTCL 종양 세포 표면에서 발현되는 CD30에 결합해 종양세포 내부로 들어가는 작용기전을 가진다. 이후 미세소관 저해제 MMAE(Monomethyl auristatin E)를 방출하며, 세포 주기 정지를 유도해 세포사멸을 진행한다. 이는 암세포만 찾아서 파괴하는 것으로, 화학항암치료와 표적치료제의 강점을 기대해볼 수 있는 옵션으로 평가받는 이유다. 이와 관련 임상적 혜택을 검증한 'ECHELON-2 연구'를 짚어볼 필요가 있다. CD30 양성 PTCL 환자의 1차 치료에서 기존 표준요법인 CHOP 대비 독성 문제를 늘리지 않고 전체 생존기간(OS) 개선을 확인한 것이다. 주요 임상 데이터를 살펴보면, 애드세트리스+CHP(시클로포스파미드+독소루비신+프리드니손) 병용요법 환자군은 CHOP 투여군 대비 사망 위험을 34% 감소시키며 환자의 전체 생존기간을 유의하게 개선시켰다. 또한 항암제 효과판정 척도에 주요 지표로 사용되는 무진행생존기간(PFS)이나 객관적 반응률(ORR), 완전관해율(CR)에서도 CHOP 대비 우월한 치료 효과를 나타냈다. 애드세트리스 병용군에서의 무진행생존기간 중앙값은 48.2개월로 CHOP 투여군 20.8개월에 비해 2배 이상 연장됐으며 질병의 진행 위험을 29% 감소시킨 것이다. 이러한 임상적 유용성을 근거로, 현재 NCCN 가이드라인에서는 CD30 양성 PTCL 환자의 1차 치료에서 애드세트리스+CHP(사이클로포스파마이드+염산 독소루비신+프리드니솔론) 병용요법을 '선호 약제(Preferred regimen)'로 추천하고 있다. 그런데, 국내에서는 아직 가야할 길이 남았다. 작년말 처방 적응증을 확대받았지만, 실제 원활한 처방을 위해서는 보험급여 적용 문제를 남겨놓고 있는 탓이다. 보험 급여의 첫 관문인 암질환심의위원회를 오는 25일 앞두고 있는 상황에서 김 교수는 "그동안 PTCL 환자에서 처방할 수 있는 치료 옵션이 제한적이던 상황에서 기존에 주로 사용하던 치료법 대비 우월한 효과를 보일 수 있는 치료제의 등장은 환자와 의료진 모두가 환영할 만한 일"이라며 "치료제가 없는 것과 있지만 쓸 수 없는 것은 큰 차이가 있다"고 평가했다. 이어 "독성을 줄이고 충분한 효과를 보이는 치료제가 있음에도 불구하고 경제적인 이유로 치료를 포기하는 상황이 발생하고 있어 안타깝다"면서 "국내 PTCL 환자 수가 많지 않은 만큼 비용효과성을 고려해 환자들이 더 오래 생존할 수 있도록 하루빨리 환자 접근성이 개선되길 바란다"고 덧붙였다.