|메디칼타임즈=이인복 기자| 알베스코(시클레소니드, Ciclesonide)가 코로나 치료제로 주목받는 렘데시비르, 하이드록시클로로퀸과 함께 나란히 유력 후보 물질로 이름을 올리면서 약의 기전과 가능성에 관심이 모아지고 있다. 전 세계적으로 주목받는 칼레트라나 렘데시비르, 클로로퀸과 달리 다소 묻혀 있던 약물이라는 점에서 뒤늦게 조명받는 배경에 이목이 쏠리고 있는 것. 특히 국내 감염학계의 대부인 김우주 교수(고려의대)가 직접 임상시험을 지휘한다는 소식이 전해지면서 더욱 기대감을 모으는 모습이다. 뒤늦게 조명받는 시클레소니드 그 이유는? 알베스코, 즉 시클레소니드는 다케다 제약이 개발해 유통하던 천식치료제로 사실상 흡입형 코르티코스테로이드 제제로 볼 수 있다. 지난 2008년 개발돼 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 이 약물은 다케다를 거쳐 아스트라제네카로 판권이 넘어간 수입 의약품으로 이미 물질 특허도 만료된 올드 드럭이다. 천식 치료제의 스테디 셀러로 조용히 처방되던 시클레소니드가 주목받기 시작한 것은 지난 2월 일본에서 이뤄진 동정적 처방의 결과가 알려지면서부터다. 코로나19 바이러스 감염증이 아직 전 세계를 덮치지 않았던 시점에서 집단 감염 사례로 이목을 끌었던 일본 크루스선의 탑승객을 대상으로 한 처방에서 일부 효과를 거뒀기 때문이다. 당시 일본 아시가라카미병원 연구진이 크루즈선인 다이아몬드 프린센스 탑승객 3명에게 시클레소니드를 처방한 결과 처방 2일 후부터 차도가 보이기 시작했고 이후 검사에서 음성을 받으며 퇴원했다. 이 결과를 바탕으로 연구진은 일본감염학회에 짧은 케이스 리포트를 게재했고 시클레소니드가 코로나 치료제로의 가능성을 알리는 첫 걸음이 됐다. 하지만 이후에도 시클레소니드는 크게 주목받지 못했다. 유럽과 미국 등으로 코로나가 급속도로 확산되면서 치료제를 찾는 와중에 중국에서 HIV 치료제인 칼레트라에 관심이 쏠렸기 때문이다. 또한 에볼라약인 렘데시비르와 말라리아약인 클로로퀸이 유력한 치료 물질로 부각되면서 시클레소니드는 조용히 잊혀져 갔다. 파스퇴르연구소 연구 결과로 재조명…국내 임상 돌입 하지만 지난 3월 한국파스퇴르연구소가 정부 용역을 통해 코로나 치료제 후보 물질을 압축하던 중 시클레소니드의 효능을 발견하면서 재조명이 시작됐다. 한국파스퇴르연구소는 지난 2월 과학기술정보통신부의 긴급 연구 용역을 받아 미국 FDA에서 승인받은 1500종을 포함해 2500여종의 약물을 대상으로 치료 약물 재창출 실험을 진행중에 있다. 그러던 중 질병관리본부로부터 코로나 바이러스를 받아 진행한 약물 재창출 실험실 실험(in vitro)에서 시클레소니드가 유력 후보로 떠오른 것. 이외에도 치료 효능이 밝혀진 약물 20여종이 새롭게 발굴됐지만 파스퇴르연구소는 시클레소니드에 가장 주목했고 이러한 결과를 바이오 아카이브(bioRxiv)에 게재하면서 이 약물을 다시 치료제 유력 물질로 거론되기 시작했다. 당시 김승택 한국파스퇴르연구소 연구팀장은 "천식약인 시클레소니드를 코로나 바이러스가 증식중인 곳에 투입한 것만으로 바이러스가 크게 감소했다"며 "이미 FDA의 승인을 받은 약물인 만큼 재창출 임상을 기대할 만 하다"고 설명했다. 이에 따라 파스퇴르연구소는 이러한 임상을 진행할 연구자를 찾아 나서기 시작했고 종국에는 빅매치가 이뤄진다. 국내 감염학계 대부인 김우주 교수가 연구자 주도 임상에 나선 것이다. 당시 정부가 코로나 치료제에 목이 말라있었던데다 이미 과기부가 긴급 용역을 통해 후보 물질 발굴을 독려하고 있었다는 점에서 허가는 신속하게 이뤄졌다. 김우주 교수가 코로나 경증 환자를 대상으로 임상 유효성을 평가하는 연구자 주도 임상시험을 신청하자마자 3월말 곧바로 승인이 이뤄졌기 때문이다. 이에 따라 김우주 교수가 이끄는 연구진은 현재 141명의 경증 코로나 환자를 대상으로 단독투여군, 하이드록시클로로귄과 병용 투여군, 표준치료군으로 나눠 무작위 대조 임상 시험을 진행중에 있다. 현재 국내에서 코로나 치료제와 관련해서는 80여종의 후보 물질 중에서 세계가 주목하는 렘데시비르와 칼레트라, 클로로퀸 외에는 시클레소니드가 유일하다는 점에서 이에 대한 기대감을 엿볼 수 있는 대목이다. 김우주 교수는 "경증 환자의 호흡기 증상을 완화하는 항바이러스 작용을 기대하고 있다"며 "현재 뚜렷한 치료제가 없는 상황에서 이뤄지는 약물 재창출 임상인 만큼 좋은 결과를 기대한다"고 말했다. 이르면 상반기 내 검증 및 적용 가능성…일각선 신중론도 이렇듯 정부와 연구소, 의학자간에 긴밀한 협조가 이뤄지면서 이르면 상반기 내에 임상시험을 끝내고 결과를 알 수 있을 것이라는 기대감도 높아지고 있다. 김우주 교수가 총괄하고 11개 대학병원 감염내과 교수가 참여하는데다 국내에 재고가 많은 약물이라는 점에서 환자 등록만 마치면 신속하게 임상이 이뤄질 수 있기 때문이다. 이번 임상의 주요 지표는 7일, 14일간의 추적관찰에서 이뤄지는 바이러스 음전율이다. 빠르면 한달 이내에 임상 시험 자체는 끝낼 수 있다는 의미다. 상반기 내에 결과가 나올 수도 있다는 전망이 나오는 것도 이러한 이유 때문이다. 특히 현재 정부가 치료제와 백신 개발 및 연구 개발 규제 완화에 총력전을 펼치고 있다는 점에서 더욱 그렇다. 실제로 정부는 24일 정부서울청사에서 코로나19 치료제&8231;백신개발 범정부 지원단 1차 회의를 열어 코로나19 치료제&8231;백신개발 동향을 점검하고, 연구 지원을 위한 제도개선 추진 계획 등을 논의했다. 이 자리에서 복지부와 과기부, 식약처 등은 치료제와 개발에 필요한 규제를 대폭 개선하고 연구 개발을 위한 범 정부적인 지원 대책을 만들겠다고 공언했다. 이를 위해 정부는 연구 심의와 상용화를 위한 허가 및 승인 등을 대폭 단축하겠다는 계획도 내놨다. 만약 임상에서 유의미한 결과만 얻어낸다면 적응증 변경 등은 신속하게 이뤄질 수 있다는 의미다. 질병관리본부 정은경 중앙방역대책본부장도도 "아마도 가장 먼저 성과가 나오는 부분은 약물 재창출 임상시험일 것"이라며 "빠르면 올해 안에 임상 시험을 마치고 효과적인 치료제를 만날 수 있을 것으로 기대하다"고 말했다. 그러나 일각에서는 뚜껑이 열리기 전까지는 신중해야 한다는 입장도 내놓고 있다. 지금까지 후보 약물로 유력하게 거론되던 약물들의 임상 시험 결과가 그리 좋지 않았던데다 시클레노시드의 성분 자체가 기대를 갖기 힘들 수 있다는 의견도 나온다. 실제로 가장 유력한 치료제로 대두됐던 칼레트라는 이미 두번의 임상시험에서 효과를 증명하지 못했고 렘데시비르도 현재 전망이 어두운 상황이다. 또한 트럼트 대통령이 게임체인저, 신의 선물 등으로 지목하며 큰 주목을 받았던 클로로퀸도 치료 효과 보다는 부작용이 크다는 결과지를 받아놓은 상태다. 대한결핵및호흡기학회 소속 A대병원 호흡기내과 교수는 "시클레소니드도 결국 코르티코 스테로이드라고 봐야 하는데 역설적으로 코로나 환자에게 코르티코 스테로이드의 위험성은 수차례 경고된 바 있다"며 "눈에 띄는 효과를 보이지 못한다면 안전성 부분에서 무리가 있다는 얘기"라고 전했다. 이어 그는 "의사이자 연구자로서 하루 빨리 치료제와 백신이 나왔으면 하는 염원은 간절하지만 실험실 연구(in vitro) 단계의 가능성들이 너무 주목받는 상황은 그리 바람직하지 않다고 본다"며 "연구자에게도 부담을 줄 수 있는 만큼 정부도 단기간에 성과를 바라기 보다는 장기적인 관점에서 꾸준하게 지원책을 마련해야 한다"고 밝혔다.

|메디칼타임즈=원종혁 기자| 국내 전체 유방암의 60% 수준을 차지하는 호르몬(HR) 양성/HER2 음성 진행성 및 전이성 유방암 분야에서 최근 CDK4/6 억제제 계열 표적항암제의 급여 확대작업이 빠르게 전개되는 분위기다. 관련 업계에 따르면 지난 2016년 최초 진입한 '입랜스(팔보시클립)'의 경우 올해 2월 약제급여평가위원회를 통과하고 3월말부터 국민건강보험공단과 60일간 진행되는 약가협상을 시작했으며, 작년 5월 허가 이후 급여적정성평가를 통과한 또 다른 CDK4/6 옵션인 '버제니오(아베마시클립)' 역시 공단과의 약가협상에 돌입했다. 다만, 차이라면 이미 1차 치료제로 급여를 허가받은 입랜스는 위험분담제(RSA) 급여 '확대' 품목으로, 버제니오는 RSA 급여 '신설' 품목으로 협상에 돌입했다는 대목. 때문에 전이성 유방암에 혁신 치료제로 평가받는 이들 CDK4/6 억제제 병용요법의 급여 확대여부에도 귀추가 주목된다. 여기서 입랜스나 버제니오 같은 CDK4/6 억제제 계열약에 '풀베스트란트'를 병용하는 전략은, 국내의 유방암 유병 상황을 감안했을때 시급한 도입이 필요하다는 평가가 나온다. 특히 2년 이상의 무진행생존기간(PFS) 중간값을 입증한 CDK4/6 억제제 선발품목인 입랜스는 2016년 처방권에 최초 등장하며, 개선된 치료 효과뿐 아니라 유방암 환자들의 삶의 질 유지에도 분명한 혜택을 내놓고 있기 때문이다. 하지만 진료현장에서는, 허가사항 가운데 제한적으로 폐경 후 여성의 1차 치료에서만 보험 급여가 인정되고 있어 약제 사용에는 걸림돌이 많다는 지적. 해외와 달리 우리나라는 2017년 기준 여성의 경우 35~64세 연령층에서 유방암이 가장 많이 발병하는 동시에, 국내 유방암 발생의 약 53%가 30~39세로 비교적 젊은 여성에서 발병률이 높게 나타나지만, 치료 현실을 반영하지 못하고 있다는 의견이 있다. 따라서 학계 전문가들은 "유방암은 암이 진행된 정도와 발생 부위, 크기 등에 따라 수술과 항암화학요법, 방사선치료, 항호르몬요법을 적절히 조합해 치료하는데, 폐경전 환자의경우 호르몬 치료 옵션이 매우 적은 상황"이라면서 "더욱이 항암화학요법은 암세포 외에도 정상 세포까지 공격하는 등 치료 과정에서 탈모, 구토, 전신쇠약 등의 부작용을 동반해 초기에 효과적인 치료 약제를 선택하는 것이 가장 중요하다"고 강조하고 있다. 이와 관련해, 시장 선발품목으로 누적 처방경험이 가장 많은 입랜스의 경우 개선효과와 안전성에 분명한 데이터를 확보하고 있다. 랜드마크 임상인 'PALOMA-3 연구' 결과, 입랜스는 폐경전후 환자 모두에서 약 2배 연장된 PFS 중간값을 보이며, 항암화학요법의 도입시기를 약 2배 늦춘 것으로 보고됐다. 특히, 해당 임상에서 입랜스 병용군은 내장전이가 발생한 환자군에서도 9.2개월의 PFS 중간값을 보이며 위약군 3.4개월 대비 유의한 개선효과를 나타낸 것. 장기간 안전성과 관련해서도, 미국FDA 시판허가 이래 전 세계 22만5,000명 환자들에 처방돼오며 CDK4/6 억제제 계열로는 가장 긴 안전성 프로파일을 확보해놓고 있는 셈. 실제 PALOMA-3 연구 기간동안 부작용으로 인한 사망한 환자는 없었으며, 모니터링을 필요로하는 부작용은 호중구감소증이 유일했고 부작용으로 인한 치료 중단율은 4% 수준으로 매우 낮았다. 이로 인해 입랜스는 첫 허가 이후 14개월이라는 단기간 내에 1차 내분비요법으로서 '레트로졸' 병용 치료 시 급여를 인정받았으나, 병용 약제인 풀베스트란트가 급여 약제가 아니라는 이유로 급여 신청이 반려되며 '내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 풀베스트란트와 병용요법'은 급여에 난항을 겪어온 상황이었다. 그러던 지난 해 4월, 풀베스트란트가 국내 도입 10년만에 급여가 적용되면서 풀베스트란트 병용 급여에 대한 논의가 진척되고 있다는 평가다. 계열 표적항암제로 입랜스는 국내 미충족 수요가 높고 환자 수가 많은 '폐경 전 환자의 2차 치료'에 대한 급여 확대 적용과 함께, 풀베스트란트와의 병용 사용에 대한 RSA 급여 확대 품목으로 약가 협상이 진행 중인 것이다. 이는 버제니오도 상황이 다르지 않다. 작년 9월 풀베스트란트와의 병용에 대해 암질환심의위원회를 통과한데 이어, 올해 3월 해당 병용요법으로 약평위 급여적정성 인정 의견을 받고 RSA 급여 신설 품목으로 협상에 돌입했다. "국내 CDK4/6 억제제 사용, 폐경전 여성 급여 이슈 시급한 상황" 이에 대해 학계 전문가들도 국내 HR+/HER2- 전이성 유방암 분야에는, 폐경전 여성에서 치료 혜택 적용이 시급한 상황으로 평가하고 있다. 현재 보험이 가능한 1차 치료법에는 ▲타목시펜+/-난소기능억제제인 'Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonist(LHRHa)' '▲LHRHa 단독요법 ▲아로마타제 억제제+황체형성호르몬작용제(AI+LHRHa) 요법이 있으며 ▲난소적출술을 한뒤 인공적으로 폐경상태를 만들어 아로마타제 억제제인 레트로졸에 입랜스(팔보시클립)를 병용하는 요법 ▲항암화학요법 등이 위치한다. 서울대병원 혈액종양내과 임석아 교수는 "현재까지 대규모 3상임상을 통해, 내분비요법에 CDK4/6 억제제를 병용하는 것이 기존의 내분비요법 대비 일반적으로 약 2배의 무진행생존기간(PFS) 연장 효과를 보인다는 것이 잘 알려져 있다"면서 "폐경 전/후 환자를 모두 등록시켰던 PALOMA-3 연구나 폐경 전 여성을 대상으로 한 'MONALEESA-7' 'Young PEARL' 등과 같은 연구를 통해 이러한 효과는 폐경 여부와 상관없이 일관되게 나타난다"고 설명했다. 하지만 "국내에서는 급여 기준에 따라 NCCN 가이드라인에서 권장되는 CDK4/6 억제제+레트로졸+LHRHa 요법을 쓰지 못하고, 대신 난소적출술을 시행한 후 CDK4/6 억제제+레트로졸을 사용하거나, 이도 여의치 않은 환자는 보험 없이 높은 비용을 지불하거나 이를 포기하고 기존 치료 요법인 AI+LHRHa 요법을 받는 수 밖에 없다"면서 "이렇게 1차 치료에 실패한 후 질병이 진행하더라도 환자의 삶의 질에 악영향을 미치는 항암화학요법이 유일하게 선택가능한 치료법이어서 CDK4/6 억제제의 폐경 전 여성에 대한 급여 문제는 해결이 절실한 상황"이라고 밝혔다. 일단 내장이나 뼈 등 다른 신체부위의 전이여부, 재발기간 등을 고려할 때, 생존개선효과나 안전성 데이터에 있어서도 혜택은 분명하다는 평가. 임 교수는 "입랜스의 가장 대표적인 이상반응은 호중구감소증이나 항암화학요법에서 나타나는 호중구감소증과는 달리 치명적인 열성 호중구감소증으로 이어지는 경우가 드물어서, 전혈구 수치만 주기적으로 모니터하면 용량 조절을 통해 쉽게 관리가 가능하다"고 전했다. 이와 관련해 다른 약제와 비교해 ▲간수치 증가 ▲QTc 연장 ▲설사 등의 이상반응이 상대적으로 적기 때문에, 간질환이나 심혈관계 질환 등 기저질환이 있는 환자에서도 상대적으로 안전성 우려없이 고려할 수 있는 약제라는 점을 강조했다. 임 교수는 "약제에 따라서 내장 전이 하위분석 환자군에서만 유의미한 효과를 보인다던가, 반대로 뼈 전이 환자군에서만 유의미한 효과를 보이는 약제가 있다. 또는 내분비보조요법 종료 이후, 재발 시점에 따라 그 효과가 다르게 나타날 수도 있다"고 말했다. 그러면서 "같은 CDK 4/6 억제제 간에도 이러한 특징이 다르게 나타나는 이유에 대해서는 아직 정확히 알려진 바 없으나, 입랜스의 경우 PALOMA-2, 3 연구에서 전이 부위와 상관없이 mPFS를 유의미하게 연장시켰고, PALOMA-2에서 재발시점과 상관없이 일관되게 mPFS 연장 효과를 보였다"고 설명했다. 따라서 "임상의 입장에서는 입랜스 등을 처방할 때, 환자군을 선별하는 데 고려해야 할 요소가 적고 환자군과 상관없이 기존 치료 대비 일정한 효과를 기대할 수 있다는 것은 확실한 정점이 될 수 있다"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈=최선 기자| 세포주 변경 이슈로 국내에서 퇴출된 코오롱생명과학의 골관절염 세포유전자치료제 인보사가 미국에서 기사회생의 기회를 얻었다. FDA가 미국 임상 3상 시험을 재개하라는 입장을 밝히면서 청신호가 켜진 것. 사유야 어찌됐든 임상을 통해 효능 효과를 검증해보라는 것으로 해석되는데, 좋은 결과가 나온다면 미국 승인도 가능성이 있다. 나아가 국내에 재진입도 조심스럽게 점쳐볼 수 있다. ▲국내서 퇴출된 인보사, 이유는? 미국의 임상 재개 배경을 알려면 먼저 국내에서 인보사가 허가 취소된 사유에 대해 알아야 한다. 인보사는 사람의 연골에서 추출한 연골세포(제1액)와 TGF-β1 유전자를 도입한 형질전환세포(제2액)를 3:1의 비율로 섞어 관절강 내에 주사해 골관절염을 치료하는 세포유전자 치료제다. 2액은 1액의 연골세포 성장을 보조하기 위해 같이 투여되며 2주 후에는 체내에서 사라진다. 당초 2액의 허가사항은 유전자가 포함된 연골유래세포였으나, 2019년 초 2액이 연골유래세포가 아닌 293유래세포(신장세포)라는 것이 확인되면서 파장을 일으켰다. 당시 코오롱생명과학은 세포주 변경에 대해 고의성이 없고 당시 두 세포를 확실하게 구분할 과학적 기술이 미비해 발생한 일이라고 주장했지만 받아들여지지 않았다. 작년 5월 식품의약품안전처는 인보사케이주 2액이 허가 당시 제출한 자료와 다르다는 점에서 제출 자료를 허위로 판단, 허가 취소 결정을 내렸다. 결국 인보사와 허가 취소 사유는 허가 당시 기재된 세포의 실제 사용 유무였는데, 식약처는 허가 서류와 사용 세포가 다르다는 점에서 허가 취소를 결정했다. 반면 미국 FDA는 4월 11일 코오롱티슈진이 개발 중인 골관절염 세포유전자치료제 인보사의 미국 임상 3상에 대한 보류(Clinical Hold)를 해제, 3상 환자 투약을 재개토록 했다. 임상 보류 결정 이후 11개월만이다. FDA는 코오롱티슈진에 보낸 '임상보류 해제(Remove Clinical Hold)' 공문을 통해 "모든 임상보류 이슈들이 만족스럽게 해결됐다"며 "보류를 해제했으며 코오롱티슈진은 인보사의 임상시험을 진행해도 좋다"고 밝혔다. ▲국내는 허가 취소, 미국은 임상 승인, 이유는? 일면적으로 보면 한국과 미국의 접근법은 다른 것으로 보인다. 세포주 사용의 실수가 확인됐지만 한국은 시장 퇴출을 결정한 반면 미국은 바뀐 임상승인계획서를 토대로 임상 재개를 결정했기 때문이다. 이유는 뭘까. 식약처 관계자는 "임상 진행 과정에서 실수가 밝혀진 것과 허가 이후는 이야기가 다르다"며 "국내에서도 임상 진행 도중 세포주 변경 사실이 밝혀졌다면 미국과 비슷한 조치가 이뤄졌을 것"이라고 설명했다. 그는 "허가의 의미는 제출된 서류, 시험서 등을 근거로 정부가 판매를 승인한다는 의미를 담고 있다"며 "따라서 허가 이후 과거 제출 자료의 부실, 사실과 다른 내용 등이 밝혀지면 판매 승인을 유지하기 어렵다"고 말했다. 임상은 말그대로 테스트(trial)의 의미를 가지고 있다. 유효성과 안전성을 확인하기 위해 여러 가능성을 테스트하기 때문에 도중 임상 설계가 변경되기도 한다. 미국의 임상 재개 결정은 임상도중 발생한 세포주 변경을 착오로 판단했기 때문이다. 미국 역시 판매 승인 이후 세포주 변경 사실이 밝혀졌다면 승인 취소가 불가피하다는 것이 식약처의 판단. FDA는 지난해 5월 3일 인보사 미국 임상 3상에 대해 임상보류를 결정하면서 인보사 구성 성분에 대한 특성 분석, 성분 변화 발생 경위, 향후 조치사항 등을 제출할 것을 요구했고 이어 9월 20일에는 1차 제출한 자료에 대한 보완자료를 추가로 요청했다. 이에 따라 코오롱티슈진은 FDA의 요청에 상응하는 실험 자료 등을 제출하며 협의해왔다. FDA는 인보사의 생산공정에 대한 개선 방안과 임상시료의 안정성(Stability)에 대한 데이터를 추가로 요청한 바 있다. 임상이 테스트를 의미하기 때문에 착오가 발생한다고 해도 진행 과정에서 바로잡을 수 있다는 뜻이다. 실제로 비슷한 선례가 있다. 2016년 미국 히트 바이오로직스는 방광암 세포주를 투여해 암을 치료하는 기전의 HS410 임상을 진행하던 중 방광암이 아닌 췌장암 세포 사용을 확인한 바 있다. 당시 FDA는 임상 중단을 결정했지만 방광암과 췌장암 세포 특성과 면역 반응 유도 기전 등의 유사함 등을 고려, 환자 동의서를 다시 받고, 프로토콜을 수정하는 선에서 임상 재개를 결정했다. ▲미국 임상 어떻게 진행될까? 기존의 임상3상은 1000여명을 대상으로 진행하는 대규모 프로젝트였다. 이번 임상은 다시 프로토콜을 제출해야 하는 만큼 아직 구체적인 일정 및 계획은 공표되지 않았다. 코오롱티슈진 관계자는 "처음 임상3상은 1020명을 대상으로 했지만 이번에 임상시험 계획서 다시 내야 하기 때문에 최종 3상 결과가 나올 때까지의 시기는 예상이 어렵다"며 "다만 연내 환자 투약을 목표로 하고 있다"고 말했다. 보통 연골세포의 변화를 관찰하기 위해서는 2~5년까지 시일이 소요된다. 인보사는 골관절의 재생과 같은 구조적인 변화를 뜻하는 DMOAD 입증을 추진한 바 있다. 특히 골관절염 치료제로서 경쟁력을 확보하기 위해서는 DMOAD의 유효성 입증이 필수적이기 때문에 이번에도 DMOAD를 포함해 임상을 진행할 가능성이 높다. 구조적인 변화를 관찰하고 그 유효성을 판단하기까지는 5년에서 10년까지 장기적인 시간이 필요하다. 환자의 모집과 관찰, 유효성 판단까지는 적어도 2년이 소요될 전망이다. 다만 관건은 퇴출 이슈로 인해 불안감이 커진 만큼 대규모의 환자군을 어떻게 단기간에 모집해 임상에 들어갈지 여부다. 환자의 모집 규모를 그대로 유지할 경우, 그리고 환자의 모집이 쉽게 이뤄지지 않을 경우 승인까지의 소요기간은 무기한 늘어날 수 있다. 허가의 잣대가 되는 유효성의 판단은 그 다음의 문제다. ▲미국 임상 성공시, 국내 허가 영향은? 미국에서 임상3상이 재개되면서 가능한 시나리오는 크게 두 개로 좁혀진다. 먼저 미국에서 임상을 거쳐 상용화에 성공하는 경우, 그리고 그 반대의 경우다. 만일 미국에서 품목 허가를 얻는다면 국내의 허가 취소는 어떻게 될까. 식약처 관계자는 "미국에서 허가를 얻게된다면 여타 다른 다국적 제약사의 품목처럼 해외 승인 자료로 갈음해서 국내에 도입될 가능성이 있다"며 "이는 바뀐 세포주를 가지고 새로 임상 프로토콜을 변경해 유효성과 안전성을 확보했기 때문이다"고 설명했다. 그는 "식약처 입장에서는 해외 기관에서 입증한 유효성, 안전성 자료를 신뢰할 수밖에 없다"며 "한마디로 국내가 수출한 의약품이 한국으로 다시 들어오는 역수입 구조라고 보면 된다"고 말했다. 미국에서 품목 허가를 획득한다고 해도 국내에서의 허가 취소 결정에 영향을 미치는 것은 없다. 다만 미국에서는 바뀐 세포주를 가지고 안전성, 유효성을 확인했기 때문에 이를 근거로 한국에 역수입하는 구조로 재진입할 가능성이 있다. 코오롱 입장에서 미국 임상은 마지막 지푸라기다. 미국 임상 실패시 약물이 가지는 시장 가치는 제로에 수렴한다. 더 이상 임상을 유지할 유인도, 지원 여력도 사라지는 '사형 선고'와 다름없다. ▲미국 임상에 목매는 이유는? 신뢰 제고 결정타 국내에서 허가를 얻기 위해 바뀐 세포주와 프로토콜을 가지고 처음부터 다시 임상을 진행할 수도 있지만 비용, 시간 소요 측면에서 이는 쉽지 않다. 인보사가 국내에서 첫 개발에 들어간 건 1999년도. 임상은 2010년 중후반부터 본격화됐고 허가를 얻기까지 소요된 금액은 1000억원이 넘는다. 쉽게 말해 국내 진입을 위해 재임상은 어렵다는 뜻. 국내에서 시장 재출시가 가능하다고 해도 불신의 벽을 넘는 것이 관건이다. 업체 측은 FDA 승인이 이를 해결할 수 있는 결정타가 될 수 있다는 판단을 내리고 있다. FDA가 승인했다는 것만으로도 부작용 및 유효성 우려를 불식시킬 수 있다는 셈법이 가능하다. 미국 임상에 목을 메는 것이 같은 맥락이다. 코오롱생명과학 관계자는 "현재 인보사 허가 취소와 관련해 식약처와 행정소송을 벌이고 있다"며 "처분 취소 결정이 나고, FDA의 허가가 나면 최상의 시나리오"라고 말했다. 그는 "우선은 인보사를 둘러싼 불신의 벽을 사라지게 하는 것이 급선무인데 FDA의 승인이 결정적인 역할을 할 수 있다고 본다"며 "과거에도 안전성 이슈가 있었던 약물들이 대규모 임상 등을 통해 안전한 약물 혹은 블록버스터 약물로 거듭난 사례들이 줄곧 있었다"고 말했다. 이어 "인보사의 세포주 변경은 처음부터 계속 변경된 세포주를 사용해 왔기 때문에 유효성과 안전성과 관련이 없다"며 "미국 임상에 최선의 노력을 다해 신뢰도를 다시 높이겠다"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈=원종혁 기자| 최근 3년간 전이성 전립선암 치료 환경에는 많은 변화가 생겨났다. 정부의 건강보험 보장성 강화 대책 발표 이후인 2018년 5월 '자이티가(아비라테론아세테이트)'와 '제브타나(카바지탁셀)'가 국내허가 이후 각각 70개월, 85개월만에 급여 등재됐으며, 2019년 5월 자이티가와 '엑스탄디(엔잘루타마이드)'가 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 분야에 1차 치료제로 선별급여가 적용된 것이다. 더불어 작년엔 자이티가 등 전체 생존기간(OS) 개선 혜택을 입증한 임상데이터들이 국제학회 및 학술지에 연이어 발표되면서 치료시기를 앞당기는 처방 패러다임 변화를 이끌었다. 그러나 문제는, 정작 진료현장에서는 이러한 급진적인 변화를 체감하지 못하고 있다는 지적. 전이성 암종이라는 질환의 특수성에 낮은 이해도는 물론이거니와, 실제 치료법과의 간극으로 인해 현실적인 어려움이 많다는 얘기다. 이슈1. mCRPC "전이성 전립선암 환자 통증 있어도 진통제 못쓰는 이유?" A씨(65세, 남)는 3년째 전이성 전립선암을 투병 중이다. 그동안 남성호르몬을 차단하는 치료를 받아왔는데 최근 호르몬치료에도 불구하고 PSA(전립선특이항원수치)가 올라 전립선암 분야 혁신신약으로 진입한 경구용 항암제 치료를 시작했다. 다행히 작년 5월부터는 자이티가, 엑스탄디 등의 전이성 전립선암 신규 치료제를 1차약제로 사용시 비용의 일부를 건강보험에서 지원하는 선별급여(환자본인부담 30%)가 적용되고 있어, 부작용으로 인해 힘든 치료과정을 호소하는 항암화학요법을 거치지 않고도 신약을 먼저 복용하는 쪽으로 계획을 잡을 수가 있었다. 그러나, 곧 치료를 중단해야 하는 난관에 부딪혔다. 요양급여 심사과정에서 삭감 처분을 받은 것이다. '통증이 없거나 경미하여 마약성 진통제를 사용하지 않는 경우'에만 선별급여 기준이 적용되는데, 뼈전이 통증을 잡기 위해 '트라마돌' 성분의 진통제를 처방받은 것이 문제였다. 자이티가와 엑스탄디 선별급여 삭감 사례 중에는 임플란트 시술 후 치과에서 진통제로 트라마돌을 처방해준 것이 문제가 된 경우도 있었다. 암치료과정에서 통증조절을 위해 간헐적으로 진통제를 사용하는 경우가 있는데, 현재 선별급여 기준에 따르면 마약성 진통제를 쓰면 꼭 필요한 항암제에 대한 건강보험적용이 제한되는 상황이다. A씨가 처방받은 트라마돌 성분의 진통제는 일반 개원가에서도 많이 처방되는 약제로써, 국내에서는 품목 구분상 마약류가 아닌 '의약품'으로만 분류돼 항암제를 투약중단시키는 기준에 해당하지 않는다. 올해 1월 한 차례, 거세저항성 전이성 전립선암 선별급여 기준이 개선되기는 했으나 이러한 진통제 사용에 따른 삭감문제가 해소되지 않아, 진료현장과 동떨어진 급여기준 개선을 요구하는 전문가들의 비판도 이어지는 이유다. 서울대병원 비뇨의학과 곽철 교수(대한비뇨기종양학회부회장)는 "올해 한 차례 선별급여 기준이 개선되었음에도 여전히 진료현장에 대한 이해가 부족하다. 거세저항성 전이성 전립선암 환자들이 자이티가나 엑스탄디로 치료를 시작하려면 극심한 통증을 진통제 없이 견뎌야하는 상황이 벌어지고 있다"고 지적했다. 그러면서 "만약 환자가 동네병원에서 트라마돌을 처방받았더라도 의사에게 설명해주지 않으면 일일이 확인이 어려운 것이 현실"이라며 "또한, 암종을 불문하고 전이성암을 두고 통증이 없거나 경미하다는 표현은 질환의 위중도와도 맞지 않는다"고 말했다. 진료현장에 대한 이해없이, 엄격하게 설계된 임상연구 참여기준에 맞춰진 선별급여 기준에는 분명 문제가 있다는 의견이다. 현재 거세저항성 전이성 전립선암(metastatic castration-resistant prostate cancer, 이하 mCRPC) 분야는 남성호르몬 수치를 떨어뜨려도 암이 계속 진행되는 상태로, 전이성 전립선암 중에서도 중증도가 높은 단계다. 치료제와 관련해서는, 전세계 암치료지침의 레퍼런스 자료로 활용되는 미국종합암네트워크(NCCN) 및 미국비뇨기과학회(AUU), 유럽비뇨기과학회(EUA) 등 주요 가이드라인들에서도 자이티가, 엑스탄디, 도세탁셀 3가지 약제를 1차 치료제로 우선 권고하는 분위기다. 이슈2. mHSPC "호르몬 반응성 전립선암 약있는데 쓰지 못하는 현실" 국내에서 종양이 림프절이나 다른 장기로 전이된 상태에서 진단받는 비율은 약 20%로 조사된다. 전이성 전립선암은 수술로써 완치는 어렵지만 호르몬치료, 항암치료를 통해 생존기간 연장을 목표로 하는 치료계획이 필요하다. 이전에는 전이성 전립선암에 치료옵션이 거의 없었기 때문에 환자들은 증상이 나타날때 까지 치료를 기다렸다. 하지만, 이제는 임상적 유용성이 입증된 신약들이 출시된 만큼 환자들이 고통을 겪는 기간을 하루라도 줄일 수 있도록 조기에 신규 치료제를 적용하는 것이 최신 패러다임으로 자리잡고 있다. 통상 전이성 전립선암의 병기는 호르몬치료의 반응여부에 따라 '호르몬 반응성 전이성 전립선암(metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer, 이하 mHSPC)'과 병기가 더 진행되어 호르몬치료에 불응하는 '거세저항성 전립선암(CRPC)'으로 구분한다. 여기서 mHSPC는 종양이 림프절이나 다른 장기로 전이된 4기 단계에서 남성호르몬인 안드로겐의 생성을 차단하는 호르몬치료에 아직 반응을 보이는 상태를 의미한다. 전문가들은 mHSPC 단계는 4기 암환자들이 삶의질을 유지하면서 가장 행복하게 지낼 수 있는 기간으로써, 이 기간을 최대한 길게 가져가는 것이 치료의 중요한 목표가 된다고 말한다. 이유인 즉슨, 호르몬치료에 더이상 반응하지 않는 거세저항성(mCRPC) 단계로 진행되면 기존 삶의질을 유지하는 것이 어렵기 때문이다. 이와 관련해 NCCN 가이드라인에서도 최우선적으로 권고하는 약제가 자이티가라는 대목. 호르몬 반응성 전이성 전립선암에 우선권고하는 치료 옵션 중 유일하게 국내에 허가된 치료제이지만, 2018년 5월 식약처 허가 이후 현재까지 약 2년째 비급여 상태인 것이다. 실제 유효성 측면에서도 생존개선 혜택은 분명하게 드러난다. 지난해 미국임상종양학회(ASCO 2019)에서 발표된 허가임상 'LATTITUDE 연구'의 최종분석 결과를 통해 새롭게 진단된 고위험군 호르몬 반응성 전이성 전립선암에서 자이티가와 ADT(남성호르몬 차단요법) 병용요법이 ADT 단독요법에 비해 전체 생존기간(OS) 연장을 입증했다. 주요 연구 결과에 따르면, 자이티가와 ADT 병용 환자군은 위약군(53.3개월)과 ADT 병용 환자군(36.5개월) 대비 OS 지표를 16.8개월 연장시켰으며, 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 33개월로 위약군 14.8개월보다 2배 이상 개선시킨 것으로 나타났다. 국립암센터 비뇨의학과 정재영 교수(비뇨기종양학회 진료지침이사)는 "호르몬 반응성 전이성 전립선암은 진단 이후 조기에 아비라테론, 도세탁셀 등 신약 치료를 빨리 시작할 수록 우수한 치료결과를 기대할 수 있다"고 강조했다. 따라서 "여러 치료 옵션 중에 무엇을 먼저, 그리고 언제쓸지에 따라 결과에 차이가 생기는데 호르몬에 반응하는 단계에서는 호르몬치료와 자이티가 병용요법이 호르몬치료 단독요법 대비 전체생존기간을 연장한 것이 확인되면서 진료현장에 기대감이 크다"고 전했다. "이미 국내에 쓸수 있는 약이 허가돼있는데 비용부담 때문에 치료를 미루거나 포기해야 하는 안타까운 상황이 반복되지 않기를 바란다"고 덧붙였다. 전립선암환우 건강증진협회 이달숙 회장은 "암진단을 받았다면 지체없이 치료를 시작하고 싶은 것은 모든 환자들의 마음이다. mHSPC 신약치료가 보험급여 되기만을 기다리며 진단이나 치료를 미뤄 불안감을 키우고 몸상태를 악화시킬 수도 없는 노릇"이라며 "만일 진단후, 3개월 내에 치료를 시작하지 않으면 많은 환자들이 약 1년 5개월 생존기간연장을 기대할 수 있는 치료기회를 영영 잃게된다"고 토로했다.

|메디칼타임즈=최선 기자| 중국에 이어 국내에서도 혈장요법을 이용한 코로나19 감염 완치 사례가 나왔다. 방역 당국도 조만간 코로나 치료와 관련 혈장 치료 가이드라인을 마련한다고 밝히면서 치료 기전 및 효과에 대해 관심이 집중되고 있다. 사스와 메르스 사태 당시에도 혈장치료 요법이 시행됐지만 일각에서는 여전히 근거가 부족하다는 입장인 반면 다른 한쪽에서는 이미 수차례 신종 감염병 사태에서 적용된 만큼 이제는 보다 효율적인 사용 방안에 대해 고민해야 한다는 목소리가 나온다. 혈장요법의 작용 기전 및 치료 방식을 둘러싸고 효용성 논란이 나오는 이유에 대해 정리했다. ▲혈장요법, 완치자의 항체로 바이러스와 싸워 백신은 예방효과만 가질 뿐 실제 바이러스 감염 이후에는 효과가 없다. 현재 코로나19 치료제로 사용되는 렘데시비르와 같은 항바이러스제도 바이러스의 증식 억제와 이에 따른 증상 완화 등 대증요법에 기대고 있는 실정이다. 사실상 바이러스에 직접 대항해 싸우는 기전의 치료제는 없다는 뜻. 반면 혈장요법(혈장치료)은 바이러스 감염 후 완치된 사람의 면역력을 사용하는 방식이다. 완치자의 혈장에는 바이러스 감염후 회복 과정에서 형성된 항체가 존재한다. 이런 혈장을 채취해 중증의 감염자에게 투여하면 완치자의 항체가 중증 환자의 몸속에서 바이러스와 대항해 싸우게 된다. 이론상으로는 이미 동종의 바이러스를 경험한 항체는 항원을 쉽게 인식하거나 대량의 대항 물질을 생성할 수 있다. 이런 경우 바이러스로 인한 증상 완화 및 치료 기간 단축을 기대할 수 있다. 딱히 치료제나 백신이 없는 신종 감염병에서 환자가 중증에 이른 경우 혈장요법이 최후의 옵션으로 시행되는 것도 비슷한 이유다. 지난달 24일(현지시간) 미국 FDA와 이달 1일 한국도 코로나19 감염에서 회복된 사람들에서 채취한 혈액 제제를 치료용으로 사용하는 것을 승인한 바 있다. 이미 사스와 메르스, 에볼라 바이러스, 조류 독감 등 신종 바이러스 확산 사태에서 시행된 바 있기 때문에 안전성은 어느 정도 확보됐다는 게 전문가들의 평. 최근 중국에서 5명을 대상으로 한 임상에서 효과가 있다는 연구결과가 나온데 이어 국내에서도 완치 결과가 나왔다. ▲혈장요법 효과는? "모두 완치" 세브란스병원 감염내과 최준용 교수팀이 위중한 코로나19 환자 두 명을 대상으로 완치자의 혈장을 주입한 결과가 Journal of Korean Medical Science(대한의학회지)에 6일 게재됐다(doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e149). 이번 연구는 한국에서 코로나19 감염 사례를 치료하기 위해 완치자 혈장을 사용한 최초의 보고서다. 환자 A씨(71세, 남)는 말라리아 치료제와 에이즈 치료제로 항바이러스 치료를 받았지만, 증상 악화를 나타냈다. 호흡 속도는 분당 30회 이상(정상 성인의 경우 20회 이하)으로 흉부 X-ray 검사에서도 양쪽 폐 모두 심각한 폐렴 증상을 보였다. 염증수치를 나타내는 C-반응성단백(CRP)의 경우 172.6mg/L(정상은 8mg/L 미만)까지 상승했다. 환자 B씨(67세, 여)의 이송 당시 호흡 속도는 분당 24회, 산소포화도는 93%(일반 평균 95% 이상)로 확인됐다. 면역결핍(림프구감소증)과 함께 CRP 역시 314mg/L까지 상승해 말라리아·에이즈 치료제 및 스테로이드 치료에도 불구하고 림프구감소증이 지속되고 바이러스 농도는 증가했다. 연구팀은 완치자의 혈장 500ml를 각 환자에게 12시간 간격으로 두 번에 걸쳐 투여했고, 동시에 스테로이드 치료도 시작했다. 이후 림프구 수치 회복 및 바이러스 농도 감소, CRP 수치 정상 회복 등을 거쳐 퇴원했다. 중국 전염병국립임상연구센터 소속 Chenguang Shen 교수 등이 진행한 중증 환자 대상 혈장요법 연구(doi:10.1001/jama.2020.4783)에서도 비슷한 결과가 나타났다. 코로나19 감염 및 급성호흡곤란증후군(ARDS)을 가진 5명의 환자들은 혈장 투여 후 3일만에 4명이 정상체온을 회복했고 폐의 산소화 능력 상승, 바이러스 농도 감소 등이 나타났다. 5명의 환자 중 3명이 퇴원(입원 기간 : 53일, 51일, 55일)했고, 2명은 혈장요법 이후 37일만에 안정 상태에 접어들었다. ▲긍정적인 결과 혈장요법, 미검증 논란 이유는? 이미 사스와 메르스, 에볼라 바이러스, 조류 독감 등 신종 바이러스 확산 사태에서 시행됐고 별다른 부작용을 보이지 않은 만큼 혈장요법에 대한 안전성은 어느 정도 검증됐다는 평. 문제는 효과다. 한쪽에서는 효과가 검증됐다는 주장인 반면, 다른 한쪽은 의학적으로 아직도 검증 필요성이 남았다는 입장이다. 상반된 주장이 나오는 이유는 뭘까. 논란의 원인은 혈장요법이 시행된 임상적 환경에서 기인한다. 치료제가 없는 신종 감염병 및 절박한 중증의 환자를 대상으로 시행되는 까닭에 적절한 통제변인이 이뤄지지 않는 사례가 대다수다. 혈장요법만의 효과를 확인하기 위해서는 감염자를 세 그룹으로 나눠야 한다. 혈장요법 단독 시행군, 혈장요법+항바이러스(대증요법)제 투약군, 아무런 조치를 취하지 않은 군 이렇게 나눠 임상적 유의성을 확보할 수 있도록 대규모 임상을 장기간 진행해야 한다. 하지만 현재까지 진행된 사례들을 보면 대상자가 5명, 2명에 불과하거나 그나마도 타 요법과 병용되거나 요법시행 전 다른 치료제를 투약했기 때문에 정확히 혈장요법의 효과로 '완치'라는 결과가 나타났는지 선후 인과를 따지기 힘든 경우가 많다. 이번 국내 혈장요법 연구를 주도한 세브란스병원 감염내과 최준용 교수는 "스테로이드 치료와 혈장요법이 함께 시행됐기 때문에 이런 완치 사례가 혈장요법 단독의 결과라고 주장할 수 없다"며 "이런 연구는 그 위중성 때문에 여러 약제가 동시 투여되는 경우가 많아 정확히 어떤 치료의 효과로 이런 결과가 나타났는지 알 수는 없다"고 설명했다. 그는 "다만 스테로이드는 염증 완화 작용만 할 뿐 바이러스 증식 억제 효과는 없기 때문에 같이 시행된 혈장요법 이후 바이러스 농도가 떨어졌다면 이를 혈장요법의 효과로 해석할 수 있다"며 "이번 연구의 주요 요지는 치료제가 없는 급성 바이러스 감염에 혈장요법이 새로운 옵션이 될 수 있다는 가능성을 제시하는 데 있다"고 강조했다. 에볼라 확산 사태 당시에도 혈장요법 투약군과 비투약군으로 나눠 임상을 진행해야 한다는 주장이 나온바 있지만 의료윤리상 부적합하다는 의견이 지배적이었다. 따라서 혈장요법의 효과 논란은 임상 설계가 가진 태생적 한계에서 기인한다고 볼 수 있다. ▲혈장요법 지침 만드는 방역 당국, 과제는? 혈장요법이 유일한 수단이거나 확실한 치료법이 아니라는 점에서 한계는 남는다. 기증자의 혈장이 제한적이라는 점에서 혈장 투약의 우선순위 선정부터 혈장 채취자의 상태에 따라 효과가 달라질 수 있다는 점, 의학적 근거가 여전히 확립되지 않았다는 점도 다뤄야할 부분이다. 방역 당국이 혈장요법의 가이드라인 작성에 착수한 만큼 세부 규정을 통해 명확한 지침이 나와야지만 일선 임상 현장의 혼란 및 자원 낭비를 줄일 수 있다는 게 전문가들의 지적이다. 이와 관련 최준용 교수는 "가이드라인과 관련해서는 진단검사의학회 쪽에서 기여할 부분이 크다고 생각한다"며 "무엇보다 한정된 혈장을 어떻게 효율적, 혹은 효과가 나타날 환자에게 투약할지 그런 우선순위를 정하는 기준이 필요하다"고 강조했다. 그는 "채취자의 건강 상태 등에 따라 혈장요법의 효용이나 결과가 달라질 가능성도 있다"며 "특정 채취자와 수여자의 적합도 등에 대해서도 연구가 필요하다"고 말했다. 이어 "실제로 혈장요법의 효과와 관련된 중화항체의 양에 대해서도 연구가 필요하다"며 "일면적으로 젊다고 중화항체의 양이 많은 것이 아니기 때문에 기증자에 따라 중화항체를 얼마나 가졌는지 확인하는 테스트 방법의 도입도 고려해볼만 하다"고 제안했다. 일부 실험에서는 혈장치료 및 수액의 주입 등이 폐와 관련 증상을 악화시킨다는 연구도 있는 만큼 세심한 지침마련이 필요하다. 또 혈액을 통한 재감염 위험도 상주하는 만큼 이런 논란을 차단할 세밀한 치료 지침이 필요하다는 것이 전문가들의 주장이다.

|메디칼타임즈=최선 기자| 3일 기준 코로나19 감염자가 전세계 100만명을 넘으면서 동조화 현상을 보이던 바이러스의 활동이 각 나라별 개별화 현상으로 이어지고 있다. 인접한 국가에서 사망률이 9배 이상 차이가 나는가 하면 냄새를 맡지 못하는 후각 상실, 고온다습한 환경에 크게 영향을 받지 않는 등 같은 뿌리에서 나온 사스, 메르스와도 다른 증상들이 보고된다. 변이율이 높아 현재 개발중인 백신이 작용할 수 없다는 주장부터 선진국에 환자들이 집중됐다는 점에서 '선진국병'이 아니냐는 등 다양한 억측 및 오해가 나오고 있어 이에 대해 학술적인 근거 여부를 살폈다. ▲코로나19의 특이 증상 = 냄새 못맡는다? 이번 코로나19의 특이 증상으로 환자들이 냄새를 맡지 못하는 현상이 보고 되고 있다. 대구시의사회가 대구지역 확진자 3191명을 대상으로 지난 8일부터 24일까지 전화 설문한 결과 후각과 미각 이상자의 비율이 15.3%에 달했다. 이중 12.1%(386명)가 후각을 잃었다고 답했고, 11.1%(353명)는 미각 상실을 호소했다. 후각과 미각 모두 이상 증상을 밝힌 인원은 7.9%(251명)이었다. 연령대별로 나누면 주로 젊은 연령에서 이상 증세 발현 비율이 높았다. 후각 또는 미각을 상실한 인원은 20대가 156명으로 가장 많았고 이어 40대가 72명, 30대가 71명으로 대동소이했다. 미국, 영국 등 해외에서도 비슷한 현상이 보고되면서 각종 전문가들도 코로나19의 주요 감염 지표로 후각 상실이 지목된다는 언급을 하고 있다. 영국이비인후과학회(ENTUK)는 성명서를 통해 "코로나19 감염시 후각을 상실할 수 있다는 새로운 증거들이 있다"며 "바이러스에 의한 후각 상실증은 성인에서 40%를 차지한다"고 밝혔다. 이어 "독일에서는 확진자 3명중 2명이 후각 상실증으로 보고된다"며 "한국에서도 약 30%의 확진자가 주요 감염 증상으로 후각 상실증을 언급한다"고 덧붙였다. 여러 사례 보고에도 불구하고 코로나19 바이러스가 이런 현상의 근본 원인인지는 아직 의학적으로 불명확하다. 코로나19가 직접적으로 후각세포에 작용한다는 증거가 없기 때문에 감염에 따른 면역, 체력 저하의 증상이 후각 저하를 야기한 것으로 해석될 여지가 있기 때문이다. 최영준 한림의대 사회의학교실 교수는 "일반적으로 감기 바이러스에 감염되는 경우 콧속 점막이 부풀어 오르고 끈적한 콧물이 나오면서 코가 막힌다"며 "이런 상황에서는 흔히 냄새를 맡지 못하는 현상이 발생한다"고 말했다. 그는 "코로나19가 점막 부종과 같은 현상으로 냄새를 맡지못하게 하는 것이 아니라면 후각 신경세포에만 선택적으로 작용한다는 증거가 있어야 한다"며 "보통 수두 바이러스 등은 신경세포에 작용하는 뉴로트로피즘 현상을 나타내지만 호흡기 바이러스는 그런 경우가 드물다"고 설명했다. 그는 "체력이 떨어지고 면역이 나빠진 신체조건의 증상으로 후각 이상이 나온 것인지 바이러스의 직접적인 작용인지 아직 확실히 증명된 게 없다"며 "따라서 코로나19의 감염 지표로 후각 상실을 거론할 단계는 아니라고 본다"고 덧붙였다. ▲확진자 수 미국·스페인·이탈리아 순…코로나는 선진국병? 한편 흥미로운 점은 코로나의 확진자 수 순위가 주로 GDP 기준과 일치한다는 부분이다. 3일 오후 6시 기준 전세계 확진자 수는 103만 199명. 사망은 5만 4198명으로 집계된다. 국가별 확진자 수 현황은 미국이 24만 5380명으로 최다를, 뒤를 이어 스페인(11만 7710명), 이탈리아(11만 5242명), 독일(8만 5063명), 중국(8만 1620명), 프랑스(5만 5105명), 이란(5만 3183명), 영국(3만 3718명), 스위스(1만 9106명) 등의 순이다. 반면 중남미나 아프리카 등 저소득 국가이거나 개발도상국의 확진자 수가 100명 대에 머물고 있다. 에볼라와 같은 바이러스는 특정 저소득 국가에서 유행하는게 보통이지만 코로나19는 다른 현상을 보이는 것. 일각에서는 코로나19가 소위 '선진국 병'이 아니냐는 이야기가 나오지만 실상은 다르다. 의심 환자에 대한 검진이 늘어날 수록 확진자의 수, 비중이 올라간다는 점에서 이번 확진자 수는 곧 방역 및 검진 시스템을 갖춘 선진국에서 집중될 수밖에 없다는 게 학계의 설명이다. 손장욱 고대안암병원 감염내과 교수는 "신종 감염병의 경우 그 실체를 파악하기 어려운 경우가 많다"며 "그렇기 때문에 특정 바이러스를 빠르게 진단하고 정확히 진단하는 의료시스템을 갖춘 나라일 수록 더욱 많은 확진자가 나올 수밖에 없다"고 말했다. 그는 "확진자가 실제로 많을 수도 있지만 보통은 검사 역량, 검체를 확인할 공중보건 조직이 잘 갖춰진 경우 확진자도 많이 확인된다"며 "이는 확진자 수를 가지고 일면적으로 한 나라의 감염자의 많고 적음을 다툴 수 있는 게 아니"라고 설명했다. 보통 인구밀도가 높고 위생 관념, 의료시스템이 발달하지 않은 나라인 경우, 표면에 드러난 확진자의 수보다 수면 아래의 확진자 수가 훨씬 더 많을 수 있다는 것. 게다가 선진국일 경우 관광 및 물류 인프라가 발달된 만큼 보다 많은 해외의 감염인자가 유입될 가능성이 높고 이는 다시 확진자 수 증가로 이어진다는 뜻이다. ▲같은 바이러스, 사망률은 9배 차이…원인은? 3일 기준 이탈리아의 코로나19의 사망률은 12.1%에 달한다. 10명 중 한명은 사망한다는 뜻. 반면 인접한 독일의 경우 8만 5063명 확진에 사망은 1111명에 불과해 사망률은 1.3%에 그치고 있다. 100명 중 한명만 사망하는 것으로 같은 바이러스에도 불구하고 이탈리아와 약 9.3배의 차이가 난다. 실제로 이탈리아 고등보건연구소 그라찌아노 교수 등은 이탈리아 코로나19 사망률이 타국 대비 높다는 점에서 사망률 특성에 대해 연구했다(doi : 10.1001 / jama.2020.4683). 연구진은 이탈리아 인구의 인구통계학적 특성이 다른 나라와 다르다는 점에 주목했다. 2019년 이탈리아 인구의 약 23%가 65세 이상이다. 코로나19는 고령 환자에서 치명적이므로 이탈리아의 고령 분포는 다른 국가에 비해 이탈리아의 사망률이 높은 원인을 설명할 수 있다. 연구 결과 역시 비슷했다. 3월 17일까지 이탈리아와 중국의 30대 사망률은 각각 0.3/0.2, 40대는 0.4/0.4, 50대는 1.0/1.3, 60대는 3.5/3.6으로 비슷하게 나타난다. 반면 70대부터는 12.8/8.0, 80대 이상은 20.2/14.8로 차이를 보인다. 연구진은 "이탈리아는 70세 이상, 특히 80세에서 높은 사망 비율을 나타낸다"며 "70세 이상은 이탈리아가 37.6%, 중국은 11.9 %에 불과하고 이탈리아의 90세 이상 사망률은 22.7%에 달한다"고 설명했다. 코로나 감염 사망자는 주로 기저질환이 있는 노령층에 집중된다. 각 나라별 사망률 차이는 인구의 기저질환 비율 및 고령인구의 비율 차이로 해석할 수 있다는 뜻이다. 국내 연구진들도 비슷한 연구 결과를 도출했다. 한림대 임상역학연구소가 주도한 코로나 바이러스 질병 사례 사망률 이해 및 해석 연구(doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e137)는 사망률에 고령인구의 비중이 영향을 미칠 수 있다는 점을 확인했다. 연구에 참여한 최영준 교수는 "2003년 사스 초기의 사례 사망률(CFR)은 4% 미만이었지만 결국 9.6%로 올라갔다"며 "중국 우한에서의 코로나19 CFR은 타임라인에 따라 5.8%에서 1.4 %까지 다양했다"고 말했다. 그는 "각국의 공중보건 대응 능력의 차이에 따라 실제 사망자 수에 코로나19 확진자 수가 반영되지 않으면 CFR이 변경될 수 있다"며 "사망률을 살피려면 인구의 연령 구조도 공정하게 비교해야 한다"고 설명했다. 한국의 3월 25일 기준 CFR은 1.3%에 불과하다. 이는 확진자에 젊은 연령대가 많이 포함되면서 전체 사망률의 저하를 가져왔을 것이라는 게 연구진의 판단. 최 교수는 "국가간 인구의 연령 구조의 차이는 질병 심각도 및 사망률 측면에서 큰 영향을 끼친다"며 "한국과 이탈리아의 사망자 수 및 연령별 CFR을 보면 한국의 CFR은 이탈리아 대비 1/5에 불과한 것으로 보이지만(1.3% vs 7.2%) 70세 이상에서는 차이가 급격히 감소한다"고 덧붙였다. 각 나라별 사망률 차이는 기저질환을 보유한 고령인구가 확진자로 얼마나 편입되는지, 인구 비중에서 고령층의 비중이 얼마나 차지하는지에 가장 영향을 많이 받게된다는 설명이다. ▲여름에 사라진 사스…코로나19는? 같은 바이러스 뿌리를 가진 사스가 고온다습한 환경에서 급격히 소강상태에 접어들었다는 점에서 코로나19의 상반기 내 종식을 예견하는 목소리도 나온다. 국내외 연구진에 따르면 사스는 섭씨 22~25도/습도 40~50%에서 숙주없이 5일 이상 생존이 가능했다. 반면 온도 38도/습도 95% 수준에서는 생존력이 급격히 떨어진다. 다만 이번 코로나19는 말레이시아, 필리핀과 같이 30도가 넘는 환경에서도 여전히 활발한 감염 확산이 보고되기 때문에 섣부른 낙관론은 경계해야 한다는 것이 전문가들의 의견이다. 메르스 역시 같은 바이러스 뿌리를 가졌지만 겨울인 12월에 종식되는 등 서로간 양태가 달랐기 때문이다. 전병율 차의대 예방의학과 교수는 "현재 코로나19 바이러스는 국내뿐 아니라 국외에서도 토착화 가능성이 있다"며 "토착화의 의미는 급속한 확산없이 소강상태에 접어들었다고 해도 다시 다른 계절, 다른 해에 다시 나타날 수 있는 것을 의미한다"고 말했다. 그는 "호흡기 바이러스가 온도와 습도에 영향을 받는다는 것이 실험적 상황에서 많이 확인됐다"며 "다만 온도나 습도가 높아진다고 해서 바이러스가 자연스럽게 사멸하고, 종식될 것이라 보는 것은 낙관적인 견해일 뿐"이라고 일축했다. 바이러스의 발생, 확산, 종식에는 온도, 습도 등 다양한 변수들이 관여하기 때문에 단순히 계절적 요인으로 소강 상태를 예측하는 것은 오류의 가능성이 크다는 것. 최재욱 고대 예방의학과 교수는 "현재 말레이시아에 2900여명, 필리핀에 2311명, 심지어 아프리카까지 코로나가 확산되고 있고, 얼마나 확산될지도 모른다"며 "일반화하기 어려운 희망에 기대 방역정책을 느슨하게 하는 것은 근거없는 낙관론일 뿐 아니라 비과학적인 태도"라고 경계했다. ▲변이율 0.1%…개발중인 백신, 나중에도 효과 있을까? 한편 코로나19의 변이율이 0.1~0.2%로 보고되면서 현재 특정 항원을 기준으로 개발중인 백신이 효용이 없을 것이란 우울한 전망도 나온다. RNA 바이러스 특성상 변이율이 높아 사스, 메르스 확산 당시에도 백신 개발에 실패한 전력을 보면 백신 개발 및 효과에 대해서는 비관론이 힘을 얻는다. 손장욱 고대안암병원 감염내과 교수는 "변이율에 따라서 현재의 진단키트가 특정 시점에서는 민감도가 떨어질 가능성도 있다"며 "다양한 방식의 진단키트가 시중에 나왔기 때문에 모두 그렇다고 단정해서 말하긴 어렵다"고 말했다. 그는 "만약 진단키트가 바이러스의 변이가 안되는 부분(conserve region)을 기준으로 만들어졌다면 변이가 발생해도 민감도가 우수할 것이고, 그렇지 않다면 민감도가 떨어질 수밖에 없다"며 "백신 역시 바이러스의 어떤 부분을 타겟팅해서 개발하냐에 따라 효과에 영향을 끼칠 것"이라고 내다봤다. 이어 "변이가 많은 인플루엔자도 변이 가능성을 예측해 항원성의 변화를 줘 유행이 예측되는 균주를 포함해 백신을 개발한다"며 "변이율이 높다고 무조건 백신 개발이 어렵거나 불가능한 것은 아니"라고 덧붙였다. 오히려 백신 개발의 키는 인플루엔자처럼 유행주기를 가지고 지속적인 출현이 예측되는 상업성에 달려있다는 게 그의 해석. 사스와 메르스처럼 종식 및 소멸의 단계에서는 개발중인 다양한 백신 프로젝트가 전면 취소될 수밖에 없다는 설명이다. ▲코로나 유행 맞춘 AI, 종식 시기도 맞출까? 이번 코로나19 유행으로 일약 스타덤에 오른 업체가 있다. 누구도 코로나19의 확산 가능성에 주목하지 않을 때 인공지능 업체 블루닷(bluedot)이 작년 12월 31일 대유행 경고를 하고 나섰기 때문이다. 블루닷은 65개국이 생산하는 감염 관련 자료 및 우한 폐렴 감염자 발생후 세계 항공사의 발권 자료를 분석해 우한 주민의 해외 동선과 그에 따른 확산 가능성을 전망했다. 블루닷뿐만이 아니다. 이미 AI는 질병 예측 모델로 활발히 활용되고 있다. 구글 역시 독감과 같은 검색 패턴 유입량을 인공지능으로 분석해 독감의 유행일을 예측하는 서비스(google flu trends)를 시행중이다. AI로 신종 감염병의 유행 예측이 가능하다면 종식일도 알 수 있지 않을까. 전문가들의 의견은 회의적이다. 손장욱 고대안암병원 감염내과 교수는 "예측 모델은 입력된 자료를 기반으로 학습하고 분석한다"며 "5년 주기로 유행이 오기 때문에 이 정도의 유행 가능성은 예측 가능한 범위에 속한다"고 말했다. 그는 "반면 신종 감염병은 미지의 영역이기 때문에 종식은 쉽게 예단하기 어려운 측면이 있다"며 "특히 바이러스의 특성, 각 나라별 의료의 질적 차이, 방역 시스템의 구비 여부 등 변수가 너무 많다"고 지적했다. 그는 "개발도상국은 검진 자체가 많지 않고, 진단의 정확성도 떨어져 실제 확진자 수는 몇 배에서 몇 십배에 달할 수 있다"며 "정작 문제는 바이러스 소강 상태 이후 개도국의 표면에 드러나지 않은 확진자가 재 감염사태를 불러올 수 있다는 것"이라고 설명했다. 치료제 및 백신의 개발 성공 여부, 백신 접종 여부, 방역 시스템의 작동 여부, 재확산 여부 등 수많은 변수가 존재하는 만큼 정교한 인공지능 알고리즘도 감염병의 유행 예측에는 적합할 수 있어도 종식일 예측은 사실상 불가능에 가깝다는 평이다. ▲완치자에서 채취한 혈장 주입, 효과 있나? 보통 바이러스 감염에서 회복되면 인체 면역 시스템은 바이러스에 대항하기 위한 항체를 형성한다. 혈장요법은 항체가 포함된 타인의 혈장을 중증 환자에 수혈하는 방식으로 증상 완화 및 치료 기간 단축을 노리는 방식이다. 지난달 24일(현지시간) 미국 FDA와 이달 1일 한국도 코로나19 감염에서 회복된 사람들에서 채취한 혈액 제제를 치료용으로 사용하는 것을 승인하면서 이같은 혈장요법의 효과에 대해 관심이 쏠리고 있다. 사스와 메르스 당시에도 시행된 데다가 최근 중국에서 실제 효과가 있다는 연구결과까지 나온 상황. 중국 전염병국립임상연구센터 소속 Chenguang Shen 교수 등은 중증 환자 5명을 대상으로 1월 20일부터 3월 25일까지 혈장요법 임상(doi:10.1001/jama.2020.4783)을 진행했다. 결과를 보면 5명중 4명(최대 39도)이 혈장요법 이후 3일만에 정상체온을 회복하고 바이러스 부하도 점진적으로 감소해 12일 이내에 최종 음성 판정이 나왔다. 또 수혈 후 12일만에 4명의 환자에서 급성호흡곤란증후군(ARDS)이 완치됐고 2주 이내에 3명의 환자가 인공호흡을 중단했다. 임상 결과는 긍정적이지만 전문가들은 아직 신중론이다. 최재욱 고대 예방의학과 교수는 "혈장요법은 사스, 메르스 당시에도 진행됐지만 딱히 치료법이 없었기 때문에 시행된 측면이 크다"며 "의학적으로는 여전히 근거가 확실치 않다"고 선을 그었다. 그는 "투약군과 비투약군으로 나눠 한쪽은 전적으로 혈장요법만 진행하는 방식으로 비교해야 하지만 그런 연구 설계는 의료윤리상 가능하지 않다"며 "따라서 치료제 투약의 결과인지 혈장요법의 효과인지도 불분명하다"고 말했다. 손장욱 교수도 비슷한 의견이다. 그는 "중국에서 시행된 연구는 임상 대상이 불과 5명이라 유의성을 확인하기에 대상이 너무 적다"며 "게다가 다른 항바이러스제도 함께 투약했기 때문에 혈장요법만의 효과라고 결론을 내리기에 성급하다"고 지적했다. 그는 "분명한 효과를 입증하려면 감염자, 감염자+항바이러스 투약군, 감염자+혈장요법 군으로 나눠 장기간 임상을 진행해야 한다"며 "사람 생명이 걸린 문제에 이런 임상 연구 디자인은 불가능에 가깝다"고 덧붙였다. ▲바이러스 예방에 김치·마늘이 효과 있을까? 2003년 사스 유행 당시 전세계 감염자 수는 8096명, 사망자는 774명에 달했다. 사망자가 주로 중국과 동남아시아에 집중된 반면 국내는 총 3명의 감염자에 그쳤고 모두 완치 판정을 받으면서 그 원인에 대한 다양한 해석이 나왔다. 그중 하나가 한국인들의 김치 소비량이 많다는 점과 김치에 포함된 마늘이 항바이러스 작용을 했을 수 있다는 것이지만 근거는 희박하다는 게 학계의 중론이다. 김우주 고대구로병원 감염내과 교수는 "김치나 마늘이 항바이러스 작용 및 예방에 효과가 있을 수 있다는 주장은 근거가 없다"고 일축했다. 최영준 한림의대 사회의학교실 교수는 "식품 영양소가 가진 미량의 원소가 감염 감수성에 영향을 미칠 가능성은 있다"며 "다만 기본적인 영양상태가 좋다는 가정에서는 이런 효과가 희석된다"고 말했다. 그는 "홍역에 대해 비타민A 정도가 효용이 있는 것으로 알려졌을 뿐 나머지는 불분명하다"며 "식품은 식품일 뿐 의약품이 아니기 때문에 음식물 섭취로 인한 질병 예방 및 치료 효과 역시 기대하기 어렵다"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈=이인복 기자| 코로나19 바이러스 감염증 치료제로 급부상하고 있는 클로로퀸(chloroquine)이 효과와 안전성을 놓고 논란이 거듭되며 갈림길에 서는 모습이다. 일부 연구를 통해 효과가 입증되며 미국 트럼프 대통령이 '게임 체인저'(Game changer)로 지목할 만큼 큰 주목을 받고 있지만 심혈관 및 안저 질환에 대한 안전성 이슈가 발목을 잡고 있기 때문이다. 이에 대해 세계 각국의 연구진들은 물론 국내 전문가들도 일단 미봉책으로서 활용이 불가피하다는 점에 공감하면서도 임상 시험 결과 등을 지켜본 뒤 결정해도 늦지 않는다는 신중한 입장을 내놓고 있다. 말라리아약 클로로퀸 코로나 감염증 치료제로 급부상 사실 클로로퀸은 처음부터 코로나 치료제로 개발된 약물은 아니다. 1930년대 바이엘이 당시 세계적으로 유행하던 말라리아를 잡기 위해 개발한 약이 바로 클로로퀸이다. 무려 90년전 개발된 올드 드럭인 셈이다. 이 약물은 말라리아 바이러스가 체내에서 융합하는데 필요한 수용체인 ACE2의 활성화를 방해해 말라리아가 숙주, 즉 인체 안에서 확산되는 것을 막는 기전을 가지고 있다. 현재 코로나 바이러스가 RNA 성질을 지니며 ACE2와 융합한다는 것을 감안할때 말라이아와 마찬가지로 코로나가 인체로 퍼져나가는 것을 막을 수 있을 것이라는 판단으로 초창기부터 치료제로 거론된 이유다. 하지만 코로나 확산 초기부터 이 약물이 주목을 받았던 것은 아니다. 오히려 로피나비르(Lopinavir)와 리토나비르(Ritonavir) 복합제인 HIV치료제 칼레트라가 중국과 태국에서 효과를 봤다는 임상 사례가 나오면서 확산 초기 큰 주목을 받은 것이 사실. 여기에 에볼라약으로 개발된 렘데시비르(remdesivir)의 효과에 기대감이 크게 높아지면서 클로로퀸은 이 두 약물의 그늘에 가려 일부 국가에서만 치료제로 언급되는데 그쳤다. 하지만 이번달 초 세계 첫 칼레트라 임상시험에서 실망스러운 결과가 나오면서 상황은 역전됐다. 중국일본우호병원 Bin Cao 교수가 이끄는 연구진이 199명의 코로나 감염증 확진자를 대상으로 대조 임상을 진행한 결과 임상 예후와 생존율 등에서 효과를 입증하지 못했기 때문이다. 여기에 렘데시비르의 개발사인 길리어드 사이언스가 FDA에 희귀의약품 지정을 자진 철회하는 등의 논란으로 승인 일정에 차질을 빚을 수 있다는 후문이 나오면서 클로로퀸이 코로나 치료제로 급부상하기 시작했다. 이로 인해 현재 미국을 포함해 프랑스 등 유럽 국가들은 물론 중국 등 아시아 국가들에서도 잇따라 클로로퀸을 코로나 치료제로 지정하고 긴급 승인을 이어가고 있는 중이다. 긴급 임상시험 결과 희망적…트럼프 대통령 방아쇠 당겨 이러한 상황에서 이달 초 국제화학요법학회 학술지(International Journal of Antimicrobial Agents)를 통해 공개된 임상시험 결과는 클로로퀸의 위상을 크게 높였다. 프랑스에서 진행된 이 임상시험에서 하이드록시클로로퀸(Hydroxychloroquine)과 아지트로마이신(azithromycin)의 조합을 통해 코로나19를 완치시키는데 성공한 것이다(10.1016/j.ijantimicag.2020.105949). 실제로 이 임상에서 하이드록시클로로퀸과 아지트로마이신을 처방받은 환자들은 3일이 지난 후부터 RT-PCR 검사에서 음성 판정을 받는 비율이 폭발적으로 올라가며 바이러스 제거 효과를 증명했다. 3일차에서 처방군의 35.7%가 음성 판정을 받았으며 4일차에 83.3%, 5일차에는 100% 완치에 성공한 것이다. 이에 반해 대조군은 3일차에 6.3%, 5일차에 18.8%에 불과했다. 미국 트럼프 대통령이 클로로퀸을 '게임 체인저'(Game changer)라고 명명한 것도 바로 이러한 임상 결과에 기인한다. 트럼프 대통령은 지난 23일 백악관에서 열린 코로나 태스크포스(TF) 기자회견에서 클로로퀸을 게임 체인저로 지목하며 '신의 선물'이 될 것이라고 기대감을 내비쳤다. 이에 맞춰 클로로퀸의 사용에 유보적이던 FDA도 긴급 승인을 허용하며 클로로퀸은 미국 뉴욕주를 포함해 전국적으로 임상 시험 형태로 환자에게 투여가 시작됐다. FDA 스티븐슨 한 위원은 "클로로퀸이 당초 말라리아 치료제로 개발됐지만 대통령이 직접 환자에게 실제로 도움이 되는지 알아보라는 지시가 있는 만큼 일단 효과가 있다는 전제 하에 사용을 승인했다"고 밝혔다. 프랑스의 연구 결과에 미국 대통령의 한마디가 클로로퀸의 위상을 완전히 바꿔놓은 셈이다. 엇갈리는 연구 결과…국내에서도 임상 시험 돌입 하지만 클로로퀸이 코로나 치료제로 자리잡기 위해서는 넘어야할 산이 많다. 현재 가장 강력한 치료제 후보로 이름을 올리고 있지만 풀지 못한 난제가 많기 때문이다. 우선 프랑스에서 이뤄진 연구에서는 분명한 효과를 보였지만 이와 상반되는 연구 결과들도 나오고 있다는 점이다. 과연 어느 결과를 믿어야 하는지에 대한 갈림길에 선 셈이다. 실제로 중국 상하이 공중보건임상센터(Public Health Clinical Center)는 하이드록시클로로퀸의 효과에 대한 임상 시험을 진행했지만 기대했던 성과를 거두지는 못했다(10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03). 총 30명의 코로나 확진자를 대상으로 항생제 등 표준치료와 하이드록시클로로퀸 그룹으로 나눠 대조 임상을 진행했지만 그 어떤 효과도 입증하지 못했기 때문이다. 이 임상에서 평균 7일간의 추적 관찰 기간 동안 하이드록시클로로퀸을 처방받은 그룹은 RT-PCR에서 음성을 받은 비율이 86.7%를 기록했다. 하지만 문제는 대조군도 93.3%의 환자가 음성이 나온 것이다. 연구진은 "하이드록시클로로퀸이 표준 치료법에 비해 별다른 치료혜택이 없는 것으로 나타났다"며 "음성 판정 전까지 바이러스 검출량 등 임상 예후, 치료 기간 등에서 차이가 없었다"고 밝혔다. 결국 같은 설계 방식으로 동일하게 임상시험이 진행됐는데도 프랑스 연구진에서는 획기적인 효과가 나타나고 중국에서는 아무런 차이가 없다는 결과가 나온 셈이다. 국내에서도 서둘러 이에 대한 임상시험에 들어간 것도 같은 이유다. 이렇듯 세계 학계에서 의견이 엇갈리는 가운데 국내 환자들에 대한 임상 데이터를 얻겠다는 계획에서다. 이에 따라 식품의약품안전처는 지난 20일 서울아산병원이 신청한 코로나 치료제별 대조 임상시험을 최종 승인했다. 이 임상시험은 코로나 확진자를 대상으로 현재 치료제로 언급되는 칼레트라와 하이드록시클로로퀸을 표준 치료군과 나눠 무작위 오픈 라벨로 진행하게 된다. 계속해서 코로나 치료제의 임상 결과가 엇갈리고 있는 만큼 과연 우리나라 코로나 확진자에게는 어떤 약이 효과를 보이는지를 직접 살펴보겠다는 취지다. 안전성 논란도 발목…국내외 전문가들 신중한 입장 견지 이렇듯 엇갈리는 임상 결과로 클로로퀸의 미래가 불투명해지고 있는 가운데 안전성 논란도 또 하나의 걸림돌이 되고 있다. 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸 모두가 개발 단계부터 공통적으로 가지고 있던 부작용 문제가 코로나 치료제로 부각되는 상태에서도 여전히 꼬리표로 따라오고 있는 셈이다. 가장 대표적 부작용으로 꼽히는 문제는 바로 QT의 연장이다. QT는 심전도시 Q파의 시작부터 T파의 종료까지의 간격으로 심실(ventricles)의 전기적 활동과 밀접한 상관관계가 있다. 만약 QT가 인위적으로 연장되게 되면 부정맥과 실신 등의 증상이 나타나게 되며 급사의 원인이 되기도 한다. 이미 클로로퀸의 QT연장 위험성은 약물 부작용으로 약제 자체에 설명이 되어 있다. 하지만 코로나 치료제로 부작되며 논란이 된 것은 바로 아지트로마이신과의 병용에 있다. 아지트로마이신 또한 일부 QT 연장에 영향을 주는 만큼 이러한 병용요법은 기저 질환이 있거나 선천적으로 QT에 민감한 환자들에게 치명적일 수 있다는 지적. 이로 인해 이러한 병용 요법에 대한 임상시험을 진행한 프랑스 연구진도 "두 약물의 콤보에 대한 QT 연장 위험에 대한 체계적 검증이 필요하다"며 "이번 연구에서는 안전성을 제대로 확립하지 않았다"고 선을 그은 바 있다. 대한심장학회 회장을 지낸 노태호 원장(노태호바오로내과)은 "하이드록시클로로퀸과 아제트로마이신의 병용은 QT간격을 연장시킬 수 있으며 이는 치명적 결과를 가져올 수 있다"며 "특히 심혈관 질환이 있거나 부정맥 치료를 받는 환자들은 더욱 위험할 수 있는 만큼 검증이 필요하다"고 경고했다. 망막변증 등 시력 손실에 대한 부작용도 하이드록시클로로퀸의 발목을 잡는 이슈 중 하나다. 이미 이러한 부작용 또한 코로나 치료제로 부각되기 전부터 대표적 부작용으로 꼽혔던 내용. 이로 인해 세계 의학계 뿐 아니라 국내류마티스학회 등에서도 하이드록시클로로퀸으로 인한 망막변증 사례를 보고한 적이 있을 정도다(I410-ECN-0102-2015-500-001909560). 관련 연구들에 따르면 하이드록시클로로퀸을 장기간 처방할 경우 망막병증을 일으킬 수 있으며 비 가역적 시련 손실을 유발할 수 있다고 경고하고 있다. 그러나 이에 대해 전문가들은 현재로서는 기우라는 설명을 하고 있다. 이러한 부작용들이 고용량으로 장기간 처방을 냈을 경우에 한하는데 코로나 감염증의 경우 평균 10~20일 정도 처방하는데 그친다는 점에서 이론적으로는 안전할 수 있다는 판단이다. 클로로퀸이 게임체인저의 가능성이 있지만 독이 든 성배가 될 수도 있다는 의견이 나오고 있는 이유도 여기에 있다. 이러한 부작용 사례가 나올 경우 코로나 치료를 위해 더욱 큰 위험을 감수하는 꼴이 될 수 있기 때문이다. 이렇듯 클로로퀸의 임상 연구와 부작용에 대한 의견들이 엇갈리면서 국내 전문가들도 신중한 입장을 견지하고 있다. 우선 중국과 미국 등에서 대규모 임상 시험에 돌입했고 국내에서도 확진자들을 대상으로 연구에 들어간 만큼 충분히 이러한 결과를 살펴본 뒤 결정해도 늦지 않다는 목소리다. 서울대병원 감염내과 오명돈 교수(중앙임상위원장)는 "프랑스 등 하이드록시클로로퀸에 대한 임상 연구들을 모두 살펴봤지만 대부분이 소규모 환자를 대상으로 진행한 간략한 임상이라는 점에서 효과와 안전성을 가늠할 수 있는 단계는 아니라고 생각한다"고 선을 그었다. 이어 그는 "실제로 환자에게 적용하기 위해서는 더욱 엄격하게 유효성과 안전성을 확인한 뒤에야 논의가 가능할 것"이라며 "특히 클로로퀸 등의 병용 요법은 QT간격 증가에 따른 부작용이 문제가 될 수 있는 만큼 더욱 신중해야 한다"고 밝혔다.

|메디칼타임즈=이인복 기자| 전 세계적으로 코로나19 바이러스 확진자가 큰 폭으로 증가하면서 단순히 치료제나 백신을 넘어 약물 전체로 논란의 불씨가 옮겨붙는 모습이다. 특히 코로나19 바이러스(이하 코로나)의 수용체로 꼽히는 안지오텐신변환효소 즉 ACE를 기반으로 하는 약물들은 예외없이 안전성 논란에 휩쌓이고 있는 상황. 이에 대해 국내를 넘어 세계 학계들은 모두 확대 해석을 경계하며 처방 유지를 권고하고 있지만 일각에서는 재검토에 대한 가능성을 지적하며 반대의 목소리도 새어나오고 있는 상황이다. 코로나19 바이러스 왜 ACE 기전 약제들로 논란 번졌나 22일 의학계에 따르면 코로나의 확산이 단순히 치료제를 넘어 고혈압약이나 해열진통제 이상지질혈증 약으로까지 논란이 번지고 있는 이유는 단순하다. 바로 안지오텐신변화효소 즉 ACE에 기인한다. 안지오텐신변환효소(Angiotensin converting enzyme, ACE)는 1, 2로 나뉘는데 신장에서 분비되는 레닌을 통해 10개의 아미노산으로 이뤄지는 안지오텐신1이 만들어지며 폐에 있는 전환효소로 또 다시 안지오텐신 2가 탄생한다. 이 두가지 모두 혈관을 수축시키고 혈압을 상승시키는 작용을 하게 되며 안지오텐신2, 즉 ACE2가 더 강한 작용을 한다는 점에서 앞서 열거한 약물들은 이를 억제하거나 활성화해 증상을 개선하는 기전을 가지고 있다. 그렇다면 왜 이러한 약물들이 코로나의 확산으로 논란의 중심에 선 것일까. 코로나가 인체에 침투해 감염을 일으키는 기전이 이와 유사하기 때문이다. 실제로 코로나 바이러스는 인체에 들어오게 되면 스파이크 단백질을 통해 세포막에 있는 수용체와 흡착해 자신의 영역을 넓혀가게 된다. 그런데 이 수용체가 바로 ACE2 효소라는 점이 기묘한 악연의 시작이다. 코로나가 ACE2와 만나 인체에 기생하게 되면 세포내로 급속하게 증폭된다는 점에서 결국 ACE2가 많은 환자들이 그렇지 않은 환자들보다 더욱 위험할 수 있다는 가정이 가능한 이유다. 중국을 포함해 여러 나라에서 고혈압 등 만성 질환 환자들이 코로나에 취약할 수 있다는 경고가 나오고 있는 것도 같은 이유다. 이러한 기저 질환을 가진 환자일수록 정상인에 비해 ACE2가 조절되지 않은 경우가 대부분이라는 점에서 단순히 심장을 넘어 폐와 신장 등을 쉽게 코로나 바이러스가 침투할 수 있는 가능성이 높기 때문이다. 네이처, 란셋에서 부은 기름…"ACE2 기전 약물 위험하다" 단순히 가능성에 머물렀던 이러한 가정에 기름을 부은 것은 중국 연구진이 내놓은 연구 결과다. 압도적으로 확진자와 사망자가 많은 중국에서 잇따라 이러한 위험성을 경고하는 연구가 나오면서 논란이 가속화되기 시작한 것이다. 그 시작은 바로 지난 5일 중국 정저우대학 심장내과 Ying-Ying Zheng 교수가 이끄는 연구진이 네이쳐(Nature Reviews Cardiology)를 통해 발표한 리뷰에서다. 이 리뷰는 코로나와 심장질환에 대한 연구 결과를 분석한 것으로 코로나 사태 이후 고혈압약의 위험성을 경고한 첫 논문이다. 이 논문을 요약하면 다음과 같다. 코로나가 ACE2를 통해 세포내로 침투해 확산되는데 이 세포가 폐와 심장에 많으므로 폐 질환 뿐만 아니라 심장질환에 대한 관심이 필요하다는 것이다. 이에 대한 근거로 연구진은 코로나 확지자 중 일부가 심장 질환이 있었고 고혈압 환자들의 사망률이 높았다는 점을 들었다. 코로나 확진자 중 기저질환이 있었던 환자가 48%에 달했는데 이 중 고혈압 환자가 30%로 가장 많았다는 것이다. 또한 코로나로 인한 사망자 중에서도 거의 절반이 고혈압 환자라는 점을 지적했다. 고혈압 약제의 양대산맥으로 대표적으로 처방되는 약제인 안지오텐신수용체 차단제(ARB)와 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI)가 ACE2를 증가시키는 만큼 이 영향으로 볼 수 있으며 따라서 이러한 처방에 주의를 기울여야 한다는 것이 연구진의 경고다. 이 논문은 코로나 바이러스의 확산과 더불어 ACE2를 타겟으로 하는 약물 전체에 영향을 미쳤다. 그러던 중 지난 11일 란셋(LANCET)에 유사한 논문이 나오면서 이러한 논란은 더욱 확산되기 시작했다. 이 연구의 결론도 앞선 연구와 맥을 같이 한다. 대표적 항고혈압약인 ARB와 ACEI가 코로나의 확산 수용체인 ACE2를 증가시키기 때문에 이 약물에 대한 주의가 필요하다는 것이다. 그러면서 연구진은 ACE2와 관련이 있는 대표적 해열진통제인 이브프로펜과 비 스테로이드성 항염증제(NSAIDs)도 말미에 덧붙였다. ACE2와 연관된 약물 전체로 논란이 옮겨 붙은 이유다. 전문가들 대부분 확대 해석 경계…세계 학계 한 목소리 이렇듯 ACE2와 연관된 약물들이 줄줄이 논란에 휩쌓이자 전문가들은 확대 해석을 경계하며 처방 유지를 권고하고 있다. 아직까지 의학적 근거가 부족한 상황에서 검증된 약물의 처방을 변경하는 것은 오히려 더욱 큰 위험을 가져올 수 있다는 것이다. 실제로 이러한 연구로 논란이 시작되자 마자 유럽심장학회(ESC)는 즉각 권고문을 내고 ARB나 ACEI 등 고혈압 약제를 중단하거나 처방을 변경하지 말라고 주문했다. 유럽심장학회는 "ARB나 ACEI의 잠재적 부작용을 지적한 것은 가설일 뿐 안전성에 대한 이러한 추측은 뒷받침할 과학적 근거가 없다"며 "이러한 연구가 소셜네트워크 등으로 확산되고 있는 것에 우려를 느끼며 절대 약물을 중단하거나 변경하지 말고 계속 복용할 것을 강력히 권장한다"고 밝혔다. 이렇듯 유럽심장학회가 항고혈압약제에 대한 처방 유지를 권고한 이후 세계 각국의 전문가들도 같은 목소리를 내며 위험성을 경고하고 나섰다. 캐나다와 영국 학회에서 지난 15일 마찬가지로 임상 근거 부족을 지적하며 처방 유지를 권고했으며 마침내 16일에는 미국과 세계고혈압학회가 같은 입장을 내놓으면서 사실상 전문가들의 의견은 하나로 모아졌다. 세계고혈압학회(WCC)와 미국고혈압학회(ACC)는 공동 입장문을 통해 "ARB와 ACEI에 제기된 가설은 인정하지만 이에 대한 실험적, 임상적 데이터는 전무하다"며 "고혈압 환자가 코로나에 감염된 경우 상태에 따라 사안별 치료 결정을 내려야 하겠지만 표준치료지침을 넘어서 이들 약제에 대한 처방을 변경하지는 않는 것이 좋다"고 권고했다. 국내 전문가들도 이에 맞춰 마찬가지의 의견을 냈다. 고혈압 약제에 대한 의심은 인정하지만 약제 복용을 중단하거나 변경하는 것은 이득보다 위험성이 더 크다는 지적이다. 대한고혈압학회는 "고혈압 환자들이 코로나 감염과 관련해 사망률이 높은 것도 사실이며 항고혈압 약제들이 ACE2에 영향을 받는 것도 맞다"며 "하지만 이러한 기전이 어떠한 영향을 미치는지에 대한 임상적 근거가 부족한 상황에서 효과가 증명된 약물을 교체할 필요는 없다"고 못박았다. 계열 약물별로 나뉜 해석…일각선 의심의 목소리 하지만 여전히 이러한 ACE2를 둘러싼 약물의 기전을 놓고 해석과 분석이 나뉘고 있다는 점에서 당분한 논란과 혼선은 여전할 것으로 전망된다. 가장 대표적인 것이 바로 고혈압약와 해열진통제 사이에 다른 권고와 지침이 나왔다는 점이다. 두 약제들 모두 ACE2와 연관돼 있지만 고혈압약제는 처방을 유지한 반면 해열진통제는 처방 중지를 권고한 이유다. 실제로 앞서 근거가 된 네이처와 란셋에 실린 논문 모두 고혈압약과 이부프로펜 등 약제에 대해 공통된 기전을 지적했다. 바로 ACE2를 증가시켜 코로나에 취약할 수 있다는 경고다. 그러나 이에 대해 고혈압 약제는 세계 학계 모두 처방을 유지해야 한다는 목소리가 나온 반면 이부프로펜 등은 처방을 중지해야 한다는 권고가 나왔다. 실제로 세계보건기구(WHO)는 지난 18일 이부프로펜이 코로나의 수용체인 ACE2를 증가시킬 수 있다며 발열 등 코로나 의심증상이 있을 경우 이를 복용하지 말라고 권고했다. 코로나가 의심되는 상황에서 자가 격리 등의 조치를 취하고 있을 경우 이부프로펜을 먹지 말고 아세트아미노펜, 즉 타이레놀을 먹으라는 것이다. 오히려 ACE2의 증가에 결정적 영향을 주는 고혈압약는 처방을 유지해야 한다는 반면 그에 비해 간접적 기전을 보여주는 이부프로펜 등은 우선 처방을 중지하라는 상반된 권고가 나온 셈이다. 전문가들 사이에서 의견이 분분한 이유도 여기에 있다. 이득과 위험성을 감안하더라도 충분한 검증이 필요하다는 의견이 나오고 있는 배경이다. 대한고혈압학회 소속의 A대병원 심장내과 교수는 "우선 환자의 위험성과 혼란을 고려해 처방 유지를 권고한 학회의 대승적 결단은 충분히 공감하고 지지한다"며 "하지만 개인적으로 학문, 임상적 관점에서 볼때는 약간은 다른 의견을 가지고 있다"고 말했다. '가능성이 있다'라는 가정을 놓고 본다면 우선 처방을 중지하고 관련 내용을 해소한 뒤 재처방을 고려하는 것이 일반론적 관점이라는 것이다. 이 교수는 "가능성, 즉 가정이 나왔다는 것은 이론적으로는 이미 합리적 의심이 있다는 의미"라며 "의학적 관점에서 보자면 이처럼 위험성을 놓고 고(go)냐 스톱(STOP)이냐를 선택해야 하는 상황에서는 대체제가 있을 경우 우선 처방을 중지시킨 WHO의 권고가 맞다고 본다"고 본다"고 설명했다. 그는 이어 "동료 학자들과도 많은 토론과 논의를 나눴지만 결국 초유의 상황인 만큼 이득과 위험성에 대한 해석이 서로 달랐던 것이 사실"이라며 "추후 ACE2에 대한 임상적 근거가 완전하게 제시되기 전까지는 결국 전문가들 사이에서도 의견이 나뉠 수 밖에 없다는 것"이라고 밝혔다.

|메디칼타임즈=이인복 최선 원종혁 기자| 비만치료제 시장을 주름잡았던 전통 강호 벨빅(로카세린)이 결국 시장에서 퇴출 수순을 밟으면서 비만약의 안전성 논란이 다시 도마 위에 오를 것으로 전망된다. 지난 2010년 최다 처방량을 기록하다 퇴출된 리덕틸(시부트라민) 사태에 이어 안전성을 강조하던 약물이 퇴출되면서 다시 한번 파장을 예고하고 있는 것. 전문가들은 향후 비만 약물 처방에 차질이 불가피하다는 전망을 내놓고 있다. FDA 경고 이어 식약처 판매 중지 결정…파장 불가피 식품의약품안전처는 14일 식욕 억제를 목적으로 하는 로카세린 성분의 향정신성의약품에 대한 판매 중지 및 회수를 결정했다. 현재 국내에 출시된 로카세린 성분의 식욕 억제제 즉 비만약은 일동제약의 벨빅과 벨빅엑스알정 등 2가지 품목밖에 없다는 점에서 사실상 벨빅의 시장 퇴출을 결정한 셈이다. 이번 판매 중지 결정은 미국 식품의약국(FDA)의 조치가 큰 영향을 미친 것으로 보인다.. FDA는 현지시각으로 13일 벨빅이 약물의 위험성에 비해 이점이 적다며 에자이에 자발적으로 약물을 회수하라고 주문했다. 이에 에자이측은 즉각적으로 미국 내에서 자발적 회수 조치를 결정했고 미국에서도 사실상 벨빅은 퇴출 수순을 밟고 있다. 식약처도 판매 중지 결정의 배경으로 FDA의 요청과 에자이의 자진 회수를 주된 이유로 꼽고 있다. 식약처는 "해당 의약품의 암 발생 위험 증가 등 위해성이 유익성을 상회하는 것으로 판단된다"며 "미국 FDA 등의 조치를 참고해 판매 중지를 결정한다"고 설명했다. 퇴출로 이어진 암 발생 논란 실제로 얼마나 심각한가 그렇다면 이렇게 약물 퇴출로까지 이어진 암 발생 위험은 얼마나 심각한 것일까. 이 논란의 시작은 비만약 최초로 이뤄진 5년간의 심혈관 안전성 연구 'CAMELLIA-TIMI 61'이 불씨가 됐다. 무작위 이중맹검 대조 임상인 CAMELLIA-TIMI 61 연구는 미국 등 8개국 400여 의료기관에서 심혈관 질환을 가진 비만환자 1만 2천명을 대상으로 진행된 대규모 스터디다. 이 연구에서 벨빅을 처방받은 환자들은 심혈관계 사건(MACE)이 2.0%로 위약군의 2.1%와 통계적으로 차이를 보이지 않는다는 점을 입증하며 심혈관 안전성을 입증했다. 하지만 문제는 엉뚱한 곳에서 나타났다. 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)에 게시된 이 논문에서 암 발생과 관련한 위험성이 눈에 띈 것이다. 실제로 연구 결과 벨빅 투여군은 모든 종류의 암(any cancer) 발생률이 3.59%로 위약군 3.50%에 비해 일정 부분 높았다. 또한 대조 임상 전 동물시험 등에서도 유방암 발생 위험에 대한 언급이 있었고 실제로 3상 임상 결과를 보면 유방암 발생 위험이 대조군에 비해 1.18배 높다는 사실이 드러났다. 하지만 당시 에자이를 비롯해 대다수 의학자들은 이를 크게 받아들이지 않았다. 이러한 암 발생 위험을 보기 위한 연구가 아닌 만큼 이에 대한 전향적 통제가 없었다는 점에서 3.59%와 3.50%의 차이가 의미가 있다고 보지 않은 셈이다. 하지만 FDA는 지난 1월 16일 이러한 자료를 기반으로 짧은 리포트를 내며 벨빅의 암 발생 위험을 경고했다. 그러나 이때도 정확한 데이터를 공개하지는 않았으며 위험성이 이점보다 클 수 있다는 정도의 짧은 메시지에 불과했다. 그러나 현지시각으로 13일 FDA는 안전성 서한을 통해 에자이에 제품 회수를 요구했고 이는 곧 시장퇴출로 이어졌다. 이 사이에 무슨 일이 있었던 것일까. FDA가 내놓은 자료는 매우 제한적이다. 연구 기간 동안 벨빅을 처방받은 그룹에서 462명이 암에 걸렸고(7.7%) 위약군은 423명(7.1%)가 발행한 만큼 위험성이 이점을 앞선다는 분석이다. 또한 FDA도 이러한 통계적 한계를 인정한 듯 이러한 차이만으로는 유의미하다고 보기는 어렵지만 보다 장기 복용하거나 오랜기간 추적 관찰하게 된다면 그 차이가 벌어질 수 있다고 단서를 달았다. 의학자들이 의아스럽게 생각하는 부분도 바로 여기에 있다. 연구에서 나온 통계만으로는 큰 의미가 없는 상황에서 어떻게 시장 퇴출까지 이뤄질 수 있는지에 대한 의문이다. 대한비만학회 김대중 총무이사(아주대병원)는 "FDA가 공개한 근거를 보면 실제로 암 발생 위험이 크다는 것이 아니라 단순히 벨빅 투여군에서 좀 더 암 환자가 나왔다는 것"이라며 "연구 결과가 의미를 갖기 위해서는 통계적 검증이 따라와야 하는데 이를 확인할 수 있는 근거가 전혀 없는 상태에서 퇴출 절차가 이뤄졌다"고 지적했다. 이어 그는 "NEJM에 나온 연구 결과와 FDA가 내놓은 자료 사이에 환자 수 등 괴리가 있는 것을 보면 에자이측에 좀 더 많은 백데이터를 요구해 분석한 것으로는 보여진다"며 "결국 이 데이터가 모두 공개되기 전까지는 의문만을 남길 수 밖에 없다는 의미"라고 덧붙였다. 리덕틸 이어 다처방약 퇴출…안전성 논란 불가피 의학적, 통계적 근거에 대한 의문에도 불구하고 결국 벨빅이 퇴출 수순을 밟으면서 비만약에 대한 안전성 논란도 또 다시 불 붙을 것으로 전망된다. 리덕틸(시부트라민)에 이어 다처방약이 퇴출되는 결과를 맞았기 때문이다. 실제로 2010년 9월 이뤄진 리덕틸의 시장 퇴출은 성장하던 비만약 시장에 엄청난 파장을 가져왔다. 당시 100억원이 넘는 처방액을 기록하며 비만약 부분에서 부동의 1위를 기록중에 있었기 때문이다. 당시 FDA는 리덕틸을 대상으로 이뤄진 심혈관계 안정성 평가 연구인 SCOUT를 기반으로 약의 위험성이 이점을 앞선다며 벨빅과 마찬가지로 자발적 회수를 권고했다. 당시 SCOUT 연구를 보면 리덕틸을 처방받은 그룹은 뇌졸중이나 심장발작 등 심혈관계 질환 발생률이 16%로 위약군 10%보다 높았다. 또한 비치명적인 심장 발작도 리덕틸 그룹이 4.1%, 위약군 3.2%로 분석됐고 비치명적 뇌졸중 또한 리덕틸 그룹은 2.6%, 위약군은 1.9%로 큰 차이를 보였다. 그러자 미국 애보트는 즉각 이를 철수하기 시작했고 이후 호주와 대만, 홍콩 등 세계 각국에서 판매 중지, 회수 조치가 이뤄지며 리덕틸은 이후 시장에서 볼 수 없었다. 벨빅이 시장에 나온 뒤부터 크게 주목받은 부분도 여기에 있다. 리덕틸 퇴출 이후 마땅히 대안이 없었던 비만약 시장에 심혈관 안전성을 강조하는 신약이 나온 이유다. 하지만 결국 벨빅조차 시장에서 퇴출되는 결과를 맞으면서 비만약 전체에 대한 안전성 논란은 불가피할 것으로 전망된다. 비만약 안전성 논란 우려감 팽배 "의사·환자 모두 위축" 실제로 전문가들은 비만약 분야에서 상당한 지배력이 있는 벨빅의 퇴출은 안전성 논란에 불을 지필 수 밖에 없다는데 공감하고 있다. 리덕틸에 이어 비만에 관심이 있는 사람이라면 누구나 들어봤던 약물이 안전성을 이유로 퇴출된 것은 가지는 상징적 의미가 크다는 것이다. 특히 벨빅의 경우 비만약 중에서 유일하게 장기간 안전성 연구를 진행한 약물이라는 점에서 더욱 의미가 있다는 분석도 나오고 있다. A대병원 내분비내과 교수는 "리덕틸에 이어 벨빅의 퇴출은 결국 비만약 전체에 대한 안전성 이슈를 가져올 수 밖에 없다"며 "그나마 벨빅은 장기간 스터디라도 있었지만 다른 약제들은 아예 그러한 근거조차 없는 상황 아니냐"고 지적했다. 이어 그는 "실제로 국내에서 벨빅의 경쟁 약제로 분류되는 약들은 아예 안전성 연구조차 없는 상황이라 의사로서 안전하다고 얘기할 근거도 없는 상태"라며 "그나마 심혈관 안전성이라도 검증된 약이 벨빅밖에 없었다는 점에서 이번 사태는 비만약 전체로 옮겨 붙을 가능성이 높다"고 내다봤다. 다른 전문가들도 마찬가지의 의견을 내고 있다. 벨빅 퇴출이 비만치료와 약물 처방에 상당한 영향을 줄 수 밖에 없다는 공통된 의견이다. 실제로 벨빅은 의약품 시장조사기관인 유비스트의 자료를 보면 2018년 원외 처방액이 90억 7600만원으로 2위를 차지한 디에타민(84억 8100만원), 3위 휴터민(78억 6000만원) 등을 훨씬 앞지르고 있다. 이러한 가운데 벨빅의 퇴출은 비만약 시장에 영향을 줄 뿐만 아니라 비만 약물 처방을 위축시키는 결과로 이어질 수 있다는 우려의 목소리다. 대한비만학회 김대중 이사는 "벨빅의 퇴출은 혹여 비만약 자체가 위험하다는 판단으로 이어질 가능성이 농후하다"며 "특히 환자들 뿐만 아니라 비만을 약물로 치료하겠다는 의지를 가졌던 의사들조차 처방을 망설이게 할 가능성도 있다"고 말했다. 그는 이어 "결국 의사가 확신을 가져야 환자를 설득해서 약물 처방을 내는데 이러한 이슈가 계속되면 약을 권하는 행위 자체가 위태로워지지 않겠느냐"고 되물었다. 특히 실제 임상 현장에서 비만 환자를 보고 있는 의사들은 대체약을 구하는 것조차 쉽지 않다며 앞으로의 상황을 우려하고 있다. 당분간은 혼란이 있을 수 밖에 없다는 것이다. 대한비만연구의사회 김민정 회장은 "그나마 심혈관계 안전성에 대한 장기간 스터디가 나온 약이 벨빅 밖에 없던 상황이라는 점에서 약의 퇴출은 매우 안타까운 상황"이라며 "만성 질환 환자가 심혈관 질환 환자들에게 쓸 수 있는 가장 좋은 옵션이 사라졌다는 점에서 대안이 절실하다"고 전했다. 이어 그는 "하지만 이번 사태로 비만약 전체를 색안경을 끼고 볼 수 있다는 점이 더욱 우려스럽다"며 "지금으로서는 이러한 환자군들에게 쓸 수 있는 약이 매우 제한적이라는 점에서 다른 의사들과 함께 대책을 세워야 할 것으로 생각된다"고 밝혔다.

|메디칼타임즈=최선 기자| 면역항암제의 덩치가 커지고 있다. 2015년 지미카터 전 미국 대통령이 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)로 흑색종을 완치했다는 소식이 알려졌을 때만해도 키트루다는 흑색종 치료제에 불과했다. 지금은 어떨까. MSD 키트루다의 경우 전이성 흑색종에 이어 비소세포폐암, 두경부암, 호지킨림프종, 요로상피암, 신세포암 1차 치료 병용요법까지 다양한 암종으로 치료 영역을 확장하고 있다. 최근엔 전이성 삼중음성 유방암 분야까지 적응증 확대를 본격화하고 있다. 보통 케미컬 기반 약제의 적응증이 2~3개 안팎에 불과하다는 점에서 면역항암제는 가능성은 무궁무진한 편이다. 원리는 간단하다. 면역항암제는 인체 면역시스템을 활성화해 암세포를 공격하는 방식이기 때문이다. 따라서 적용 대상이 넓다. 효과가 오래 지속되면서 본래의 면역시스템을 사용한다는 점에서 기존 항암제 대비 부작용이 덜한 것도 장점으로 꼽힌다. 같은 면역항암제라도 5년 전과 지금은 그 잠재력의 크기가 다르다는 뜻. 키트루다(펨브롤리주맙), 옵디보(니볼루맙), 티쎈트릭(아테졸리주맙) 등의 면역항암제들이 처방권으로 들어온지 5년이 됐다. 면역항암제의 적응증이 향후에도 계속 추가될 것을 감안, 이제는 면역항암제의 신의료기술-보험급여 심사 절차를 개편해야 한다는 목소리가 나온다. ▲암종 추가될 때마다 1년…속타는 환자들 면역항암제는 면역 기능을 떨어뜨리는 PD-L1 단백질에 결합해 이를 차단하고, 면역체계가 암세포를 죽이는 것을 돕는다. 면역항암제를 사용하기 위해선 암세포 표면에 PD-L1의 발현 여부를 살핀다. PD-L1 반응률(TPS)가 높아야 면역항암제를 투여했을 때 효과적이기 때문이다. PD-L1 발현 은 동반진단 검사법(pharmDx)을 사용한다. 동반진단 검사는 암세포 표면에 PD-L1의 발현 여부를 확인하는 검사로 2016년 8월 신의료기술로 인정받았다. 비소세포성 폐암의 경우 키트루다는 PD-L1 발현 양성 반응률 50% 이상, 옵디보는 반응률 10% 이상일 때 사용이 가능하다. 문제는 비소세포성폐암에서의 동반진단 검사법이 평가를 거쳐 신의료기술로 인정받은 것처럼 타 암종으로 적응증이 확대될 때마다 비슷한 과정이 반복돼야 한다는 점. 쉽게 말해 두경부암, 호지킨림프종, 요로상피암, 신세포암까지 각 적응증별로 동반 해당 검사에 대한 신의료기술평가 신청과 승인 과정이 필요하다는 뜻이다. 보통 암종마다 허가-신의료기술-보험급여 심사 절차까지 1년여가 소요된다. 적응증 추가 이후에도 환자들이 약을 쓰지 못해 발을 동동 구르는 현상이 발생하는 근본적인 이유다. 삼성서울병원 병리과 최윤라 교수는 "이같은 행정적 절차가 환자에게 매우 큰 부담을 주는 상황"이라며 "신의료기술 심사 라는 제도가 우리나라에만 있기 때문에 국내 환자들의 불편함이 크다"고 지적했다. 동일한 검사에 암종만 추가되는 경우 신의료기술 심사가 아닌 기존기술 심사 등으로 절차적 제도를 간소화 할 필요가 있다는 게 최 교수의 제안. 신의료기술 심사에서 기존기술 심사로 간소화 할 경우 총 기간은 절반으로 감소된다. ▲면역항암제 원리 비슷…신의료기술 반복은 낭비 면역항암제의 작용 기전이 여러 암종에 비슷하다는 점에서 암종 추가시 신의료기술 평가를 반복하는 것은 낭비라는 지적이 나온다. 국내 PD-L1 첫 동반진단 검사인 22C3 PharmDx의 경우 2016년 비소세포폐암에서 허가를 얻고 항암 진단 시장에서 이미 오랜 기간 안정적으로 사용되고 있다. 하지만 동일한 22C3 PharmDx 검사를 사용하고 진단 판독 방법 또한 동일해도, 타 암종이 추가되는 경우 1년여간의 총 재심사 과정을 거쳐야 한다. 면역항암제를 출시한 A 제약사 관계자는 "사실 신의료기술 승인에 걸리는 시간이 단축되는 것은 제약사가 아닌 암으로 고통받고 있는 환자들에게 가장 시급한 문제"라며 "생존의 위기에 놓인 암환자들에게 절차로 인한 치료 지연은 매우 큰 고통이자 부담"이라고 지적했다. 그는 "3세대 항암제인 면역항암제가 등장하고 급여 영역에 들어왔을 때만해도 이제 손쉽게 치료받을 수 있는 길이 열렸다고 환자들이 환호했다"며 "동반진단 검사의 재심사 행정 절차로 인해 불가피하게 해외 원정 치료를 감행하는 암환자들도 있다"고 귀띔했다. 동일한 방법으로 측정 가능한 동일 검사 품목이라면 암종 추가 시 신의료기술 심사가 아닌 기존기술 심사 등으로 대체하는 절차 간소화가 필요하다는 것. 의료계도 비슷한 입장이다. 특히 처방 가능한 항암제가 마땅히 없는 환자들의 경우 생존의 위기 속에서 원정 처방을 위해 해외로 떠나는 암 환자들의 사례를 고려해 시급한 제도 개선이 필요하다는 목소리가 나온다. 국내 체외동반진단기기 검사를 직접 시행하는 대학병리학회 임원 및 교수진들은 국내 암환자들의 검사 접근성을 위해 제도적 간소화가 절실다고 목소리를 높이고 있다. 대한병리학회 및 대한종양내과학회 다학제협의회 내에서도 제도 개선을 위한 의견 교환이 이뤄지고 있는 것으로 알려졌다. 대한병리학회 장세진 이사장은 "시대가 바뀌고 기술이 바뀌고 데이터가 쌓이면, 제도 또한 그 변화에 맞게 합의를 이뤄가야 한다"며 "전세계적으로 약제와 검사가 함께 동반진단이라는 패러다임을 만들고 있다"고 말했다. 그는 "이런 상황에서 국내의 행정 절차가 되레 항암치료 시장을 뒤쳐지게 하지는 않는지 고민하고 개선할 부분이 있으면 개선해야 한다"며 "이런 부분에 병리학회가 노력해야 할 부분이 있다면 함께 하겠다"고 덧붙였다.