|메디칼타임즈=최선 기자| 다양한 조합의 당뇨병 임상이 진행되면서 향후 약제의 처방 선택지가 더욱 넓어질 전망이다. 메트포르민과 DPP-4i를 섞은 전통적인 복합제에서 더 나아가 메트포르민+TZD+SGLT-2i/메트포르민+DPP-4i+TZD/DPP-4i+SGLT-2i 등 타 기전/계열 약 조합도 활발히 시도되고 있기 때문이다. 3제를 넘어 4제 복합제 개발까지 나서는 이유는 뭘까. 그만큼 임상 현장의 수요를 반영한 결과일까. 각 제약사들이 앞다퉈 당뇨병 복합제 개발에 뛰어든 이유 및 개발 현황, 향후 시장성 등을 점검했다. ▲"일단 시도해 보자" 국내 복합제 임상 급증 한독은 6월부터 테넬리글립틴(DPP-4i)과 엠파글리플로진(SGLT-2i) 간의 약동학적 약물상호작용을 평가하기 위한 임상에 착수했다. 테넬리글립틴을 베이스로 한 연구자 주도의 당뇨병약 4제 복합제 개발 임상도 6월부터 환자 모집에 들어갔다. 알보젠코리아는 제형을 들고 나왔다. 8월 메트포르민 단독요법으로 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자에게 빌다글립틴을 병용투여 시 속방정 대비 서방정 빌다글립틴(AK-R216)의 유효성과 안전성을 임상 3상의 계획을 승인받았다. 대웅제약 10월부터 당뇨병 치료 신약으로 개발 중인 '이나보글리플로진'과 메트포르민, DPP-4i 3제 병용 요법에 대해 3상 임상시험을 승인받았다. 아주약품도 올해 중순부터 SGLT-2i 성분 다파글리플로진과 DPP-4i 성분 리나글립틴 복합제 개발에 착수했다. 엘지화학은 제미글립틴+메트포르민+다파글리플로진 조합을, 동아에스티 역시 에보글립틴+다파글리플로진 임상 3상에 이어 메트포르민+에보글립틴+다파글리플로진 임상에도 착수했다. 이외 연구자 주도 임상으로 DPP-4i+메트포르민 조합에 SGLT-2i를 섞는 복합제 개발이 7월 임상 승인을 얻었다. 여기에 DPP-4i 대신 TZD 성분인 로베글리타존을 사용하는 경우의 유효성과 안전성도 테스트한다. 다케다제약은 알로글립틴+메트포르민에 TZD 계열의 피오글리타존을 섞는 실험을 시도중이다. 올해에만 7개의 신종 조합이 시도되면서 올해를 기점으로 폭발적인 복합제 개발이 진행될 것이란 전망이 나온다. ▲기전/성분/제형까지 '변수'…각종 조합만 70+α 국내에서의 복합제 개발 및 사용은 드문 현상은 아니다. 하지만 기존의 복합제가 주로 고혈압과 이상지질혈증을 함께 치료하는 식으로 다질환을 한번에 관리하는 개념이었지만 당뇨병 약제는 다르다. DPP-4i+SGLT-2i, TZD+SLGT-2i, 메트포르민+DPP-4i+SLGT-2i 등 혈당 관리에 초점을 모으고 각각 성분을 섞기 때문이다. 경구용 당뇨병 약제는 소화효소 억제, 당 신생 억제, 인슐린 저항성 개선, 인슐린 분비 촉진과 같은 기전 차이에 따라 계열이 나뉜다. 당 신생을 억제하는 메트포르민에 인슐린저항성을 개선하는 TZD, 인슐린 분비를 촉진하는 DPP-4i/GLP-1 등 효과 극대화를 위한 각종 조합을 예상할 수 있다. DPP-4i로 한정해도 국내에서 사용 가능한 성분은 9종에 달한다. LG화학이 개발한 제미글립틴을 비롯해 알로글립틴, 아나글립틴, 에보글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 테네리글립틴, 빌다글립틴이 해당 성분이다. SLGT-2i 성분 또한 다파글리플로진부터 엠파글리플로진, 에르투글리플로진, 카나리글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진 등 8개에 달한다. 이중 국내에 사용 가능한 성분은 다파/카나/엠파/이프글리플로진 4개로 압축된다. 메트포르민을 베이스로 한 DPP-4i+SGLT-2i 3제 복합제의 예상 가능 조합은 총 72종에 달한다. 국내 허가 사항으로 좁혀 계산해도 예상 조합은 36개(9x4)다. 여기에서 끝이 아니다. 3제를 넘어 4제 성분 추가, 아주약품이 개발중인 서방형 복합제제 등 제형 변화까지 고려하면 변수의 폭은 더 넓어진다. 당뇨병 약제는 기전별, 계열별로 수 많은 성분이 존재하기 때문에 당뇨병 복합제의 임상 폭증은 태생적으로 자연스러운 현상이라는 게 업계 및 전문가들의 평이다. 자사가 독자 보유한 DPP-4i 성분을 바탕으로 SGLT-2i 복합제 개발에 나선 A 제약사 관계자는 "임상 현장에서 혈당 관리가 어려운 환자를 대상으로 약제를 계속 추가하는 병용 요법이 빈번하다"며 "최근 트렌드는 DPP-4i와 SGLT-2i 복합제 개발에 초점이 맞춰지고 있다"고 말했다. 그는 "각 제약사마다 다른 제약사와 차별화되는 특정 DPP-4i 성분을 가지고 있기 때문에 이를 베이스로 다양한 조합을 시도해 볼 수 있다"며 "현재는 특허 무효화를 통해 다파글리플로진을 표적으로 삼고 있지만 나머지 SGLT-2i 성분도 특허가 풀린다면 임상 수는 더 급증할 것"으로 내다봤다. 그는 "올해 유독 당뇨병 복합제 조합 및 개발이 많이 추가됐지만 이는 시작에 불과하다고 생각한다"며 "당뇨병 약제의 급여화만 정리되면 각종 복합제가 쏟아져 나오리라 본다"고 덧붙였다. ▲각종 성분 조합, 처방 수요 있을까? 제약사의 개발 열기와는 달리 각 성분 조합에 대한 수요는 미지근하다는 게 전문가들의 평이다. 9종의 DPP-4i 성분이 있긴 하지만 그 차이가 미미하고, 4종의 SGLT-2i 역시 성분간 차이를 언급할 만큼 강력한 대별점이 없다는 게 주요한 이유다. 쉽게 말해 각 성분 조합에 따라 천차만별의 효과를 기대하는 것은 과욕이라는 것. 말그대로 조합이 다양할 뿐 각 환자마다 처방 가능한 약제가 크게 달라지지 않는다는 뜻이다. 조영민 서울대학교병원 내분비대사내과 교수는 "다양한 DPP-4i 성분이 있지만 약효는 대동소이하다"며 "본인의 경우 안전성을 위주로 많은 임상 데이터를 확보한 성분을 우선순위로 처방한다"고 말했다. 그는 "해외 약제는 데이터가 풍부하지만 국내 개발 성분은 한국인 대상 데이터가 풍부하다"며 "이런 걸 종합적으로 감안해 처방한다"고 말했다. 그는 "다만 환자별 콩팥 기능 및 심혈관 위험도에 따라 DPP-4 성분 선택에 신중할 필요가 있다"며 "엠파글리플로진의 선택성이 2000배에 달하는 등 각 SGLT-2i 성분은 선택성이 달라 약효의 차이 발생 가능성도 있다"고 덧붙였다. 신장 기능이 저하되거나 심혈관질환 위험이 높은 일부 환자를 제외하고는 굳이 특정 조합 당뇨병 약제를 사용해야 할 근거는 아직 충분치 않다는 것. 실제로 각종 복합제의 성공 여부는 차별화된 효과보다는 급여화에 있다는 게 조 교수의 판단이다. 조 교수는 "현재 각 성분 조합별로 보험 급여 여부를 결정하고 있는데 당뇨병 약제는 수십, 수백가지 조합이 가능해 인공지능이 아니라면 전문가도 외워서 처방하기 어렵다"며 "미국, 일본 사례처럼 '각 계열 약제를 제2형 당뇨병에 쓸 수 있다' 정도로 단순화해야 한다"고 제시했다. 그는 "이런 급여화 문제가 먼저 해결되지 않으면 당뇨병 복합제는 활성화는 커녕 사용도 쉽지 않을 것으로 본다"며 "임상 현장에서의 수요 창출은 복합제의 다양성이 아닌 급여화 선행 여부에 달려 있다"고 지적했다. 실제로 다파글리플로진+삭사글립틴 조합의 큐턴정은 2017년 3월 이미 허가를 얻었다. 엠파글리플로진+리나글립틴 복합제 글릭삼비정은 2017년 3월 31일 허가를, 에르투글리플로진+시타글립틴 복합제 스테글루잔정은 2018년 9월 허가를 얻었지만 시장에서 사용되지는 못하고 있다. 약가 협상 난항으로 급여화 문턱을 넘지 못했기 때문이다. B 제약사 관계자는 "언젠가는 타 계열 당뇨병 약제 병용에 대한 급여 기준이 정리될 것으로 본다"며 "현재 임상은 그 미래를 위한 준비"라고 설명했다. 그는 "각 제약사가 개발한 독자 성분은 특허로 보호되기 때문에 복합제를 만들면 두 가지 이상 성분을 한번에 팔 수 있어 제약사 입장에서는 이득"이라며 "요즘 제약사의 트렌드는 각 질환군에 단일제부터 복합제까지 다양한 용량의 포트폴리오를 구성해 의사에게 제시하는 것"이라고 말했다.

|메디칼타임즈=원종혁 기자| 골다공증 환자 관리체계에 대한 문제점이 학회를 중심으로 지속적으로 제기되고 있다. 무엇보다 지속 치료 환경이 조성되지 않는다면, 2025년경에는 초고령사회 진입과 함께 골절 대란까지 발생할 수 있다는게 전문가들의 공통된 입장이다. 대표단체인 대한골대사학회는 '초고령사회 건강 선순환 구축을 위한 골다공증 정책과제'를 발간한데 이어, 이달 12일 학회 주최 제32차 추계학술대회&8729;제8회 Seoul Symposium on Bone Health에 따로 마련한 정책토론회장에서 이러한 문제점을 한층 강조했다. 학회 김덕윤 이사장은 "한국사회가 오는 2025년경에 65세 이상 노인이 전체 인구의 20%를 넘는 초고령사회가 되면 대표적인 노인 만성질환인 골다공증으로 인한 사회경제적 부담이 크게 늘어나, 고령자의 취약성 골절이 사회적 문제로 대두할 수 있다"며 "국가차원에서 적극적인 골다공증 방역 대책을 세워야 한다"고 지적했다. 실제 조사결과에서도 이러한 취약점은 그대로 드러나고 있다. 우리나라의 골다공증 유병률은 50세 이상에서 22.4%, 골감소증은 47.9%로 나타나 이미 많은 숫자의 인구가 골다공증의 영향을 받고 있는 것으로 확인됐다. 골다공증 유병률은 노인인구에 집중돼 있어(70대 이상 여성 골다공증 유병률 68.5%) 인구가 가장 많이 집중된 연령층인 '베이비 부머 세대(1955년~1963년)'의 노인 인구 진입이 본격화될 경우 골다공증 환자수는 더 크게 증가할 가능성이 높다는 얘기다. 학회의 정책활동 결과 현재 우리나라 골다공증 환자 관리 체계에는 치료적 사각지대의 구멍이 컸다. 2019년을 기준으로 국내 골다공증 환자는 100만명에 육박한 상황이나, 대한골대사학회가 2018년 핵심 유병인구인 5070 여성 인구 1,000명을 대상으로 설문조사를 시행한 결과 응답자 3명 가운데 1명(28%)만이 골밀도검사를 받았으며, 골다공증검진을 받은 환자 가운데서도 치료를 꾸준히 받는 환자는 극소수로 확인된 것이다. 또한 골다공증의 저조한 치료율은 골다공증 발생 위험 증가로 이어지는데, 골다공증성 골절은 2008년 17만건에서 2016년에는 27만건으로 50% 증가했으며 가장 빈번하게 골절이 발생하는 부위인 척추골절은 2016년에서 향후 2025년까지 남성이 63%,여성이 51% 증가하여 각각 3만건 이상, 12만건 이상씩 발생할 것으로 내다봤다. &8195; 대한골대사학회 역학이사 김하영 교수가 세수(稅收) 연구 내용을 바탕으로 골다공증의 사회경제적 부담을 조사한 내용도 이를 뒷받침한다. 고령화연구패널조사(KLoSA) 데이터를 기반으로 한 연구에 따르면, 50~80세 인구에서 골다공증으로 인한 고관절 골절이 1건 발생할 때마다 골절이 발생하지 않은 경우와 비교해 정부의 연금지출은 평균 7,000만원이 증가하고 세금수익은 평균 5,300만원이 감소했다. 국민건강보험공단 청구데이터를 토대로 장애보정생존년수(DALY)를 산출한 결과에서도, 골다공증과 골다공증 골절은 주요 만성질환인 당뇨병 및 천식과 비교해 질병부담이 더 높은 것으로 나타났다. 이에 "골다공증을 방치하면 노인 인구의 취약성 골절로 이어져, 고령자의 기동력 상실로 부양 부담이 증가하고 이는 결국 한국사회 전체의 비용으로 돌아온다"며 "골다공증 골절이 발생하면 정부의 재정수익감소와 세수 손실에 까지도 영향이 생길뿐 아니라 골다공증의 이러한 질환 특성상, 질병부담(DALYs)의 측면으로 평가한 경우 골다공증이 당뇨병보다 건강수명을 더 단축시킨다"고 목소리를 냈다. 대한골대사학회 대외협력이사인 김상민 교수는 국내 골다공증 치료환경의 가장 큰 문제점으로, 지속치료를 어렵게 만드는 제한적인 약제 급여기준과, 골다공증 골절의 악화를 막지 못하는 통합적 관리시스템의 부재를 지목했다. "이러다간 골절대란 온다" 골다공증 핵심 "장기간 지속치료" 화두올라 골다공증 약물 치료분야에 핵심 쟁점은 추가 골절 예방을 위한 장기간 지속치료에 모아지고 있다. 지난달 코로나 19 대유행 여파로 온라인 회의로 진행된 미국골대사학회(ASBMR) 연례 학술대회에서도 골다공증 약물 치료전략을 놓고 열띤 전문가 논의가 진행됐다. 여기서 골다공증 치료 가이드라인 개정과 관련해, 고위험군과 초고위험 환자의 정의와 관리전략을 세부적으로 구분한데 나아가 환자별 일차약제 선정 및 스위칭(약제전환) 전략, 휴약기에 대한 세부 권고사항이 새롭게 논의됐는데 특히 초고위험군에는 이중작용 항체신약인 '로모소주맙'을, 고위험군에서는 '데노수맙'의 역할에 방점이 찍혔다. 이러한 변화는 올해 7월말 미국임상내분비학회(AACE)와 미국내분비학회(ACE)가 공동으로 개정작업을 진행한 골다공증 진료지침이라고 얘기가 다르지 않았다. 이는 2016년 양학회가 공동지침을 발표한 이후 4년만에, 골절 예측 진단법의 개발과 항체약물의 처방권 진입이 빨라지면서 진단과 치료 분야에 새로운 임상적 근거들을 대거 수용한데 따른다. 일단 이들 학회 지침을 살펴보면, 기존 폐경후 여성의 골다공증 치료와 비교해 요추 및 대퇴 경부 또는 고관절 T스코어가 -2.5 이하인 경우와 취약성 골절 병력이 높은 환자, 높은 골절 위험도를 가진 환자들에서 약물 치료 전략을 추천한 것과 약물 투여전 이차성 골다공증 원인을 평가하고 칼슘 및 비타민D 결핍 교정에 대한 내용을 강조한 것은 크게 다르지 않았다. 이들 가이드라인들의 공통점은 이렇다. "아발로파라타이드, 로모소주맙 또는 테리파라타이드 등 골형성 촉진제(anabolic agent)를 중단할 경우에는 데노수맙이나 비스포스포네이트 등과 같은 골흡수억제제로 약물을 전환해 골밀도 손실 예방 및 골절 개선을 적극 고려해야만 한다"고 밝혔다. 이어 "데노수맙을 중단할시 부정적인 영향이 두드러진다"며 "임상연구들을 근거로 했을때 데노수맙을 2년 또는 8년 후에 중단했을시 골밀도가 급격히 감소하고 척추 골절로부터의 보호효과가 신속하게 줄어드는 것으로 관찰된다"고 언급한 것이다. 전문가들 "투여기간 골밀도 수치 기준으로 제한하는 유일한 국가" 현재 투약기간이 1년으로 제한된 골다공증 치료제(골흡수억제제)의 국내 보험급여 기준이, 골다공증 환자들의 상태를 의미있게 개선시키지 못한다는 현장 지적이 계속해서 제기되고 있다. 골다공증 환자를 진료하는 의료진들은 골밀도를 골감소증 이상으로 향상시키기 위해서는 지속적인 치료가 꼭 필요하다는데 입을 모으고 있는 것이다. 이에 대해, 치료기간동안 지속적인 골밀도 개선효과를 제시한 주요 약물 옵션인 '데노수맙' 성분에 대해서는 현행 기준에 맞춰 치료중단을 하는 것은 "위험하다"는게 전문가들의 평가다. 실제 현장 얘기는 이렇다. A교수는 골다공증환자의 골밀도검사 결과를 볼때 안타까움이 앞설 때가 있다고 했다. 골다공증 환자들에게 데노수맙을 1년간 투여 후, 골밀도추적검사에서 골밀도수치(T-score)가 -2.5에서 아주 약간 초과되어 사용 중인 골다공증치료제의 보험급여 적용이 중단되기 때문이다. 여기서 우려되는 것은 치료 중단이였다. 충분한 골밀도증가를 위해 지속적인 치료가 더 필요한 상황임에도 보험이 적용되지 않기에 경제적인 비용부담으로 인해 약물치료가 결국 중단되는 상황이 벌어지고 있는 것이다. 골다공증 진단기준인 T-score 수치가 -2.5 이하를 벗어났다고 해도 정상 골밀도가 아닌 골감소증(Low bone density)상태에서는 여전히 골절 위험이 높다는게 학계 정설이다. 특히, 해당 환자의 경우 골다공증환자였기에 -2.5를 살짝넘겼다고 하더라도 골절 위험이 낮다고는 볼 수가 없는 이유에서다. 이와 관련, 임상결과에서도 중요성은 두드러진다. 프롤리아(데노수맙)는 파골세포의 분화와 기능을 억제해 골흡수를 감소시키고 골강도를 증가시키는 효과를 가지고 있다. 폐경후 골다공증 여성을 대상으로 3년간 관찰한 'FREEDOM 연구'에서 프롤리아는 연령, 체질량지수(BMI), 신기능상태, 기존 골절유무 및 골다공증 치료제 사용이력 등에 관계없이 골절 감소효과를 보였다. 더욱이 연장연구 결과에서도, 프롤리아를 10년간 장기간 사용한 경우도 모든 부위의 골밀도가 지속적으로 증가하는데 '비스포스포네이트'는 투여 3년 이후, 'SERM 제제'는 투여 1년 이후 부터 골밀도 증가를 보이지 못하는 소강상태를 나타낸 것과는 차별화됐다. 그럼에도, 현재 프롤리아의 급여적용기간은 T-score가 -2.5 이하인 경우 '최대 1년'으로 한정하고 있다. 급여기준을 살펴보면, 1년간 프롤리아 등 골흡수억제제 치료를 받은 골다공증 환자가 추적골밀도검사에서 골밀도 수치가 -2.5 이하이면 다음년도에 건강보험지원이 되지만, 골밀도수치가 -2.5 이상 골감소증 범주로 나오면 여전히 정상 골밀도가 아님에도 보험급여가 적용되지 않는다. 이에 대한골대사학회는 진료지침 개정안을 발표하며, 약제별 치료기간에 대한 임상적 가이드라인을 제시한 상태다. 대한골대사학회 '골다공증 진료지침 2020'에 따르면, 프롤리아는 골밀도가 골감소증이상으로 충분히 증가될 때까지 사용해야 하며, 프롤리아 치료 5~10년 후에 골절 위험성이 낮다고 평가되면 약제를 중단할 수 있다. 서울아산병원 김범준 교수(내분비내과)는 "미국 AACE 진료지침을 포함하여 전세계적으로 골절예방을 위해 장기간 지속치료가 강조되고 있다. 9월 발표된 국내(대한골대사학회) 진료지침 개정안에서도 프롤리아를 포함한 골다공증약제의 지속치료의 필요성이 중요하게 반영되었다"고 강조했다. 그러면서 "국&8729;내외 골다공증 진료지침과 현재 국내 급여기준상의 투여기간 간극이 커지면서 발생하는 피해는 결국 환자들에게 돌아간다"며 "학회에서도 임상현장에서 프롤리아를 포함한 골다공증약제의 지속치료 필요성을 바탕으로 신속한 급여적용기간 확대를 관계기관에 요청해왔던 만큼, 골다공증 환자들이 원치않는 치료중단을 겪지않고 안심하고 치료에 임하게 되기를 기대한다"고 밝혔다. 해외 상황도 마찬가지다. 지난 5월 발표된 AACE 진료지침의 주요 개정사항이 골다공증의 지속치료 관련 부분이었다. 진료지침에서도 '한번 골다공증으로 진단되면 골밀도 수치가 -2.5보다 올라가도 골다공증 진단 자체는 지속적으로 유지되며, 비스포스포네이트가 아닌 골흡수억제제는 약물 휴지기를 권장하지 않고 임상적으로 필요시 사용을 지속하도록 권고'한 것이 핵심이다. 김 교수는 "우리나라는 골다공증 치료제의 보험급여 투여기간을 골밀도 수치를 기준으로 제한하는 유일한 국가"라면서 "골다공증의 치료는 금새라도 부러지기 쉬운 골강도를 개선하여 궁극적으로 골절을 예방하기 위한 것"이라고 지적했다. 이어 "T-score -2.5 이하였던 골다공증 환자의 골밀도가 약간 높아졌다고 하더라도 골절의 위험성이 없어진 것은 아니기 때문에, 단순히 골밀도 수치가 -2.5 보다 높게 나왔다고 치료를 중단해서는 안된다"며 "골다공증 환자들에서 골절이 발생하지 않도록 향상된 골밀도를 유지하도록 치료를 지속할 수 있어야 한다"고 의견을 냈다.

|메디칼타임즈=최선 기자| 중증 골다공증 환자 A씨는 테리파라치드(teriparatide)를 외래 처방받았다. 발생한 약제비는 환자 본인부담 100%로 처리했다. 중증 골다공증 환자 B씨도 똑같은 약물을 투약받았지만 본인부담금은 없었다. 신포괄수가제 적용 병원에 입원했기 때문이다. 외과수술 위주였던 포괄수가제가 신포괄수가제로 진화하면서 내과 연관 학회의 관심도가 증가하고 있다. 복잡한 질환이 포함되고 병원급 시범사업 참여 의료기관이 증가하면서 적용 범위가 '외과' 한정에서 '내과' 영역으로 빠르게 확대되고 있기 때문. 위 예시처럼 같은 질환을 대상으로 치료했지만 환자/병원이 얻을 수 있는 장단기적인 기대수익은 다르다는 점에서 학회들도 환자 분류 체계 및 비용 지불 방식 적용을 두고 학술적 차원의 검토를 진행하고 있다. 제17회 아시아-오세아니아 내분비학술대회(AOCE-SICEM 2020)에서 신포괄수가제 세션을 마련해 이슈를 점검한 것도 신포괄수가제의 적용 범위가 외면할 수 없을 만큼 넓어지고 있다는 인식의 발로다. 전문가들의 의견을 통해 현행 신포괄수가제의 급여 산정의 문제점 및 개선점에 대해 정리했다. ▲당뇨병 걸린 환자는 모두 같다? '통짜' 질병코드 신포괄수가제는 기존의 포괄수가제에 행위별수가제적인 성격을 반영한 혼합모형 지불제도다. 입원기간 동안 발생한 입원료, 처치 등 진료에 필요한 기본적인 서비스는 포괄수가로 묶고, 의사의 수술, 시술 등은 행위별 수가로 별도 보상한다. 따라서 어떤 질환에 포괄/비포괄/비급여를 적용할지, 중증도별로 어떤 가중치를 부여할지에 따라 병원이 받게되는 요양급여는 차등화될 수밖에 없다. 박경혜 내분비학회 보험위원회 간사는 "내분비내과는 외래 진료 비중이 높은 특성상 입원환자를 대상으로 하는 신포괄수가제에 대한 이해가 부족한 상황"이라며 "행위 및 약제에 대한 비용을 포괄, 비포괄, 비급여로 어떻게 적용할 것인지 학회 차원의 검토가 부족하다"고 지적했다. 그는 "신포괄수가제는 달라진 진료환경에서 장점 및 개선해야 할 점을 모두 가지고 있다"며 "따라서 학회 차원의 환자 분류 체계에 대한 관심 및 질병분류 코드 개정에 대한 준비가 필요하다"고 강조했다. 내분비학회는 현재 신포괄수가제가 내분비질환군 분류에서 질환 특성 및 중증도를 반영하지 못하고 있다는 점을 지적한다. 환자들의 상태에 따른 분류가 세분화돼 있지 않기 때문에 중증도에 따른 보상이 제대로 작동하지 않는다. 근본 원인은 신포괄지불제도용 질병분류 체계(KDRG v3.5)가 현실과 동떨어져 있다는 점이 지목된다. 현재 상급종합병원은 KDRG는 v4.3버전을 사용하고 있지만 신포괄수가제 수가 지불에 있어선 환자 분류 체계가 구체적이지 못한 구버전이 사용되고 있다. 박 간사는 "3.5 버전에서는 당뇨병이 하나의 카테고리(K60)로 분류돼 있다"며 "당뇨병의 병형이나 특성에 상관없이 하나의 질병명으로 분류돼 있어서 당뇨병 병형과 상관없이 모두 K60 코드를 가지게 된다"고 지적했다. 그는 "합병증 중증도에 따른 수가 차이는 있지만 다양한 당뇨병을 모두 품기에는 질환군 분류가 너무 거칠다"며 "당뇨병 질병군 분류가 하나로 돼 있어 제1형, 제2형 당뇨병 병형과 상관없이 모두 K60 코드를 가지는 것은 문제"라고 밝혔다. 동반 상병에 따른 환자 분류도 검토가 필요하다. KDRG v4.3는 당뇨병 분류가 네 가지로 세분화됐지만 여전히 불명확하다는 게 학계의 지적. 당뇨병을 중심으로 질병군 분류코드를 보면 ▲K60000은 당뇨병, 심각하거나 중증 혹은 중등도 합병증이나 동반상병 미동반 ▲K60001은 당뇨병, 중등도의 합병증이나 동반상병 동반 ▲K60002는 당뇨병, 중증의 합병증이나 동반상병 동반 ▲K60003은 당뇨병, 심각한 합병증이나 동반상병 동반으로 구분된다. K60000/K60001의 기준수가는 150만7160원으로 설정됐다. K60002는 233만7510원, K60003은 282만7250원이다. 동반 상병 및 중증도에 따라 수가가 차등적용된 것처럼 보이지만 어떤 기준을 통해 수가가 결정됐는지에 대해선 의견이 분분하다. 박 간사는 "당뇨병성 신증으로 입원하면 당뇨병성 신장질환군으로 분류되고, 당뇨병과 방광염을 함께 치료를 받을 때는 당뇨병 동반상병으로 분류된다"며 "반면 당뇨병성 말초신경병증일 때는 기타 뇌신경 및 말초신경장애로 분류되는 등 분류 체계가 세밀하지 않다"고 말했다. 그는 "특히 당뇨병성 신증 입원 시 가장 높은 기준수가인 192만9730원을 받게 된다"며 "왜 당뇨병성 신증 입원에 가장 높은 수가가 책정됐는지 검토가 필요하다"고 덧붙였다. ▲무늬만 중증도 분류…"수가 차이 없어" 중증도별 수가 보상 체계가 제대로 작동하지 않는다는 점도 개선 사항이다. 내분비질환 질병군 분류코드표를 보면 뇌하수체 질환은 심각하거나 중증 혹은 중등도의 합병증/동반상병 동반 여부에 따라 코드가 K64000~k64002로 구분돼 있다. 문제는 심각한 합병증이나 동반상병을 동반한 경우(K64002)에도 기준수가에는 차이가 없다는 점. 코드 구분은 있지만 뇌하수체 코드는 모두 109만3840원의 수가를 적용받는다. 부신질환 역시 중증 합병증/동반상병 여부에 따라 K66000~k66002까지 코드를 분류했지만 기준수가는 모두 130만7500원으로 동일하다. 당뇨병의 경우 입원 사유가 첫 진단후 교육 목적의 입원부터 급성합병증 및 중증의 만성합병증을 동반한 환자까지 중증도가 매우 다양하다. 진료비 편차가 환자의 상태에 따라 매우 다르다는 뜻이다. 김종화 내분비학회 보험이사는 "약 50개 병원에 달하는 내분비 관련 병원들이 신포괄수가제 시범사업에 참여하고 있다"며 "아직 많은 회원들이 신포괄수가제에 대해 잘 모르고 있다"고 밝혔다. 그는 "내분비질환은 외래가 대부분이라 입원하는 경우는 1~2%밖에 없지만 입원할 경우 중증도가 꽤 있다"며 "따라서 중증도를 반영할 수 있는 코드분류가 적절하게 돼야 하는데 그렇지 못하다"고 말했다. 그는 "코드 분류 체계에 환자 특성이 잘 반영되도록 해야 한다"며 "심평원, 복지부, 연관 학회가 함께 어떤 알고리즘이 최적인지 검토해서 코드 분류 지침을 만들었으면 한다"고 덧붙였다. 신포괄수가제의 성공은 잘 정비된 환자분류 체계 구축에 달려있다고 해도 과언이 아니라는 게 학회 측 판단. 보건당국은 6개 의료기관에서 표준비용 자료 구축을 위한 임상전문가패널을 구성중이다. 박경혜 내분비학회 보험위원회 간사는 "현재 내분비질환 입원환자의 분류 상태는 개선할 점이 많다"며 "입원환자의 대다수를 차지하는 당뇨병은 세분화가 반드시 필요하다"고 강조했다. 그는 "당뇨병 외에 부신, 뇌하수체, 신경내분비질환, 기타 내분비질환 등은 자원 소모량을 분석해 잘 분류해야한다"며 "표준비용자료 구축 대상질환에 당뇨병과 부신이 포함돼 있기 때문에 학회에서 서둘러 준비 작업을 해야 할 것으로 보인다"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈=원종혁 기자| 통상 편두통 치료는 '급성기 치료'와 '예방치료'로 나눌 수 있다. 급성기 치료는 편두통이 발병했을 때 통증을 줄여주는 치료로, 환자가 느끼는 극심한 통증의 순간을 넘기기 위한 치료라고 볼 수 있다. 다만 이러한 급성기 치료는 한계가 존재한다. 약제에 대한 내성이 생겨 더이상 약효과를 볼 수 없게 되거나, 자칫 약물 남용 두통이 발생하면서 편두통 발생 빈도를 증가시켜 만성 편두통이 되는 경우도 있기 때문이다. 급성기 치료는 잘못 진행하면 편두통 환자의 상태에 더 나쁜 영향을 미칠 수 있기 때문에, 환자 상태에 맞는 적절한 시기와 수준이 필수적으로 꼽힌다. 급성기 치료를 사용하는 횟수가 한달에 8회인데, 만약 환자의 두통횟수가 한달 8회 이상이 된다면, 급성기 약제의 복용횟수를 늘리는 게 아니라 두통 빈도를 조절하는 예방치료를 시작하게 된다. 여기서 예방치료의 경우, 삽화편두통(한달에 4~14일 정도 편두통을 경험하는 환자)와 만성 편두통(한달 15일 이상 편두통을 경험하는 환자)에서 우선 선택하는 약제에는 차이가 있다. 경구 복용할 수 있는 예방약제로는 베타차단제인 '프로프라놀롤', 뇌전증약인 '토피라메이트', 항우울제인 '아미트립틸린' 등 다양하게 존재한다. 일반적으로 편두통 환자는 다른 질환을 동반하게 되는데, 동반 질환에 따라 환자상태에 알맞은 약을 선택한다. 이를테면, 편두통 환자가 혈압이 높다면 베타차단제나 칼슘통로차단제 등을 우선 처방하는 상황인 것이다. 여기서 작년 미국두통학회(AHS)가 발표한 편두통 진료지침에는 'CGRP 표적 항체의약품'이 권고 약제로 새롭게 이름을 올리며 학계 주목을 받았다. 이와 관련, '칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP)'는 말초 신경계와 중추 신경계에 분포하는 신경전달물질로 활성화가 되면 뇌막과 두피, 얼굴에서 시작되는 삼차신경을 연결하는 삼차신경절에서 방출되며, 편두통을 유발하는 주요 원인으로 알려졌다. CGRP가 유일한 편두통 발병 원인은 아니지만, 여러 신경전달물질 중 편두통 발병에 주요한 역할을 담당한다는 평가다. 신경이 흥분돼 CGRP 등 신경전달물질이 방출되면 혈관이 확장되면서 편두통이 발생하는데, CGRP를 차단할 수 있는 예방제가 등장한다면, 편두통의 빈도와 강도를 모두 줄일 수 있다는 개념인 것. 국내 시장에는 작년말 릴리의 '앰겔러티(갈카네주맙)'가 가장 먼저 진입한 상황이지만, CGRP 억제제 옵션의 진입이 빨랐던 미국의 경우 암젠 '에이모빅(에레뉴맙)'을 비롯한 테바 '아조비(프레마네주맙)'가 최대 3000억원이 넘는 시장 매출을 올리며 경쟁구도를 만들고 있다. 여기서 항체 신약들 간에는 작용기전과 투약 방법에 다소 차이점을 가지는데, CGRP 수용체에 작용하는 에레뉴맙 이외에 나머지 항체약들은 CGRP를 직접 차단하는 작용기전을 나타낸다. 이들 품목들의 공통점은, 이렇게 편두통을 유발하는 주요 원인으로 알려진 CGRP 분자에 결합하는 인간화 단일클론 항체 약물들로, 기존 편두통 약제들에서 문제로 지적된 치료 만족도나 이상반응 이슈들을 상당부분 개선했다는 것이 차별점으로 꼽히고 있다. 국내 전문가들 "고위험군 우선적 고려, 장기 안전성은 지켜볼 문제" 일단 편두통 예방 치료 분야에 첫 발을 내디딘 CGRP 표적 항체약물을 두고 국내 전문가들은, 이전 치료에 실패한 고위험군에 우선적으로 고려할 수 있는 옵션으로 긍정적인 평가를 내리고 있다. 기존 약물 옵션인 '토피라메이트'나 '프로프라놀롤' '아미트립틸린' 등에 비해 이상반응으로 인한 투여 중단율이 적게 나온 것은 강점으로 꼽히지만, 아직은 장기 안전성 평가가 진행 중인 상황으로 치료 실패를 경험한 고위험군에 대체 옵션으로서의 역할에 우선순위가 매겨졌다. 관전 포인트는, 지금껏 나온 CGRP 항체의약품의 실제 사후분석 결과에서도 삽화성 이나 만성 편두통 환자 모두에서 치료 반응률이 높았다는 대목이다. 또한 이러한 연구 결과들 모두가 이전 편두통 약물치료에 실패한 경험을 가진 환자들을 주요 대상으로 잡고 있다는데 항체 신약들의 포지셔닝을 가늠해볼 수 있다는 것. 연세의대 신경과 주민경 교수는 "약물치료와 관련해 이상반응과 관련한 중단비율을 보면 기존 옵션인 프로프라놀롤은 20%, 발프로에이트 8%, 토피라메이트 22%, 아미트립틸린 12% 등으로 나타났다"면서 "이에 반해 에레뉴맙, 프레마네주맙, 갈카네주맙 등의 항체 약물들은 용량에 따라 각각 2% 내외의 이상반응 중단율을 보인 것은 주목해볼 부분"이라고 평가했다. 무엇보다 "CGRP 옵션은 삽화 편두통, 만성 편두통에서 모두 효과가 있는데, 1달에 1회 또는 3달에 1회 주사로 효과가 지속된다는 점"이라며 "치료군의 25%는 CGRP 항체 치료에 반응하지 않았지만 반대로 나머지 75% 환자군이 반응한다는 것을 생각해봐야 한다. 부작용은 주사부위 통증을 비롯한 투여부위 발진, 변비, 탈모 등이 보고되는데 장기적인 안전성에 대한 평가는 현재 진행 중"이라고 말했다. 강북삼성병원 신경과 문희수 교수는 "편두통 예방치료가 실패하는 가장 큰 원인은 환자가 예방치료의 필요성을 정확하게 이해하지 못하고 치료를 시작하거나, 치료 시작시 목표치를 정할 때 목표 설정을 잘못하는 것"이라며 "의사와 환자의 목표 설정에서 간극이 크면 불만이 계속 발생하기 때문에 그 간극을 맞추는 것이 무엇보다 중요하다"고 강조했다. 그러면서 "편두통 환자가 내원했을 때 고려하는 치료 방법은 현재 경구제, 보톡스, 갈카네주맙과 같은 CGRP 표적항체 총 세 가지다. 알약을 복용해야 하는 경구제와는 다르게 보톡스와 갈카네주맙은 주사 제형으로 치료 방법이 다르다"고 말했다. 이어 "보톡스는 신경과 관계 있는 두부(머리 및 주변부)에 한 번에 총 31번, 3개월 마다 주사를 맞는데, 모든 편두통 환자가 아닌 만성 편두통 환자에서만 처방이 가능하다"면서 "보톡스는 주사 이후 효과가 나타나는데에 시간이 필요해, 일반적으로 주사 후 약 5~7일 부터 편두통 예방 효과가 점차 나타난다"고 소개했다. 몸집 불리는 편두통 표적치료제 시장, 경제성 평가자료 제출이 관건 이러한 분위기는, CGRP 표적 항체약들의 임상결과를 반영해 가이드라인 개정작업을 진행한 미국(AHS) 및 유럽두통학회(EHF)도 크게 다르지 않았다. 미국두통학회 개정 가이드라인을 보면, CGRP 항체 치료의 시작은, 18세 이상 성인의 경우 삽화 편두통의 경우(4~7일 두통/월) 토피라메이트/발프로에이트/베타차단제/TCA/SNRI 등으로 6주 이상의 치료에서 2가지 이상에서 효과가 없거나 부작용으로 실패한 경우에는 CGRP 항체 치료 시작을 권고했다. 만성 편두통의 경우, 상기 예방약물로 6주 이상 치료에서 2가지 이상 약물에서 효과가 없거나 부작용으로 치료 중단시 '보톡스'를 최소 2회(6개월) 이상 기간에서 효과가 없거나 부작용으로 실패한 경우에만 항체 치료를 추천했다. 주 교수는 "약물 과잉사용을 자제하는 유럽가이드라인에서도 분위기는 다르지 않다. 유럽두통학회(EHF)는 기존 약물의 추가를 놓고 삽화 편두통의 경우 예방치료 약물을 중단하고 CGRP 항체약 투여를 권고했고 만성 편투통의 경우도 기존 예방약물의 중단은 CGRP 항체약물에 대한 반응을 고려해 결정토록 추천했다"고 설명했다. 그는 "가격적인 부분에 있어 먼저 처방이 이뤄진 미국지역에서는 에레뉴맙은 한달에 608달러, 갈카네주맙 575달러, 프레마네주맙은 575달러 수준으로 형성돼 있다. 현재로서는 기존의 예방약물인 토피라메이트나 프로프라놀롤 대비 치료효과는 비슷하다고 볼 수 있다. 장기 안전성이 평가 중인 상황으로 다른 기존약물을 먼저 써보고, 증세가 심한 환자에 우선 고려를 해보자는 분위기로 정리할 수 가 있다"고 덧붙였다. 이러한 편두통 항체신약들은 올해 중순 처방 적응증 확대와 함께, 경제성 평가자료를 추가로 내놓으면서 시장 경쟁을 본격화하는 분위기다. 실제 올해 5월 편두통 예방 항체약품으로 시장에 첫 진입한 신규 표적약들은 시장 경쟁에 속도를 내고 있다. 첫 적응증인 성인 편두통 예방약에 이어 군발 두통으로 까지 처방 적응증을 넓히는가 하면, 허가 이후 사후분석 자료를 통해 경제성 추가 분석자료를 제시하고 있기 때문이다. 먼저 CGRP 표적 편두통 예방 치료제로 작년 9월 국내에 가장 먼저 진입한 앰겔러티는, 성인 편두통 예방약으로 첫 허가를 받은 이후 올해 5월 간헐적 군발 두통 성인 환자에도 신규 희귀의약품으로 승인을 받으며 처방 영역을 확대했다. 식품의약품안전처로부터 간헐적 군발 두통 성인 환자에서 군발 기간 동안 군발 두통 발작의 감소에 대한 신규 희귀의약품으로 앰겔러티100mg/mL 프리필드시린지주를 품목허가 승인을 받은 것. 또한 국내 도입을 타진 중인 아조비의 추가분석 자료는, 코로나19 대유행 여파로 온라인 가상회의로 진행된 올해 제6차 유럽신경과학회(EAN) 연례학술대회에서 공개가 됐다. 해당 사후분석 자료는 처방권 시판허가 작업이 빨랐던 프랑스, 스페인, 영국 등의 임상데이터를 토대로 하고 있다. 주목할 점은, 아조비의 시판허가에 결정적 역할을 한 3상임상들이 대거 포함됐다는 대목. 삽화성 편두통과 만성 편두통 임상인 'HALO-EM 연구'와 'HALO-CM 연구' 결과에 이어 'FOCUS 연구' 결과를 기반으로 한 것. 더욱이 현행 약물 옵션으로 치료가 어려운 편두통 환자들에서 삶의질을 개선하는 등의 약효와 안전성에서는 분명한 치료 혜택을 보이고 있다는 분석이다. 해당 임상에는 당뇨병을 비롯한 이상지질혈증, 비만, 피임약(호르몬제) 복용하는 등 심혈관질환 위험인자를 가진 환자들이 총 499명 포함됐다. 또한 연구시작시 심혈관 약물을 복용 중인 환자가 280명 '트립탄' 계열의 진통제를 사용하는 환자도 1123명이 등록됐다. 이달 3일 CGRP 표적 계열약으로는 미국FDA로부터 가장 먼저 시판허가 승인을 받은 암젠의 에이모빅은, 삽화성 편두통(episodic migraine) 환자를 대상으로 잡은 5년간의 최장기간 안전성 및 효과 평가 임상결과를 내놓기도 했다. 국제 편두통학회인 'Migraine Trust Virtual Symposium 2020' 학술회에서 공개된 해당 자료는, 삽화성 편두통 환자에 예방요법을 적응증으로 앞서 공개된 2상임상(NCT01952574) 결과를 추가 5년간 추적관찰한 것이라 주목을 받았다. 여기서 주요 결과를 보면 월간 편두통일수(monthly migraine days, 이하 MMD)를 유의하게 개선한데다, 급성 편두통 약물사용(acute migraine-specific medication, 이하 AMSM)을 줄이면서 유효성에서 긍정적인 결과를 제시한 것이다. 더불어 5년간 안전성 평가에서도 새롭게 보고된 이상반응은 없었으며 이중맹검 임상들에서 확인된 부작용 사례들이 늘지도 않았다는 평가였다. 이중맹검 방식의 위약대조군 연구를 살펴보면, 총 383명의 삽화성 편두통 환자들이 등록됐다. 이들은 평균 MMD가 연구시작시 8.7일에서 5.3일로 감소했으며 AMSM 사용의 경우는 6.2일에서 4.4일까지로 줄인 것으로 보고했다. 추적관찰 5년간 가장 흔하게 관찰된 이상반응은 인후두염 및 상기도감염증, 인플루엔자 감염 등이었다. 이밖에도 삽화성 편두통 환자 가운데 기존 2~4개 예방적 치료에 실패한 환자를 대상으로 잡은 'LIBERTY 연구'의 2년 추적관찰 확장임상 결과와, 아시아 및 중동, 라틴 아메리카의 삽화성 환자들을 대거 포함시킨 3상임상 'EMPOwER 연구' 결과도 공개가 됐는데 지속적인 개선효과와 안전성에서는 좋은 평가를 받았다. 작년 최대 매출 3000억원 넘겨, 약가경쟁 비용효과성 입증이 관건 한편 CGRP 억제제 시장 매출은 점유도를 크게 키워가는 모양새다. 작년 미국 시장에서 선발품목인 암젠의 에이모빅은 3억 600만 달러(한화 3700억원), 릴리 앰겔러티 1억 6200만 달러(한화 2000억원), 아조비는 9300만 달러(한화 1150억원)의 매출을 각각 기록했다. 그러던 중 올해 3월, 계열약으로 후발품목에 속하는 아조비를 보유한 테바는 국내와 보험체계가 비슷한 영국에서 약가인하를 감행해 비용효과성을 입증받으면서 CGRP 표적 옵션을 보유한 제약사들간 약가인하 경쟁에도 이목이 쏠리고 있다. 영국 국립보건원(NICE)에 비용효과성 결정 과정을 살펴보면, 영국에서 아조비의 표시가격은 연간 5000파운드(한화 750만원)이었지만 테바는 NICE에 인하된 비밀약가를 제시한 것으로 알려졌다. 테바의 신청을 수용한 NICE는 최근 아조비에 대한 비용효과성을 인정했다. 일단 보툴리눔 톡신(보톡스)을 포함한 3가지 약물 옵션에 실패한 환자를 대상으로 보조요법으로 사용할 수 있다는 기준을 만들었으며, 우선적으로 보톡스 치료에 실패 환자들에 치료 혜택이 크다는 판단을 내린 것이다. 다만 아조비 12주 치료 후에도 편두통 빈도가 30% 이상 개선되지 않는다면, 아조비의 복용을 중단해야 한다는 조건도 추가됐다. 이와 달리 작년 9월 NICE는 암젠의 에이모빅에 대한 급여권고의 경우엔 거절 입장을 표한 바 있다. 암젠이 제출한 보툴리눔 톡신과의 비교 임상 데이터가 CGRP 억제제의 비싼 약가를 수용할 만큼 비용효과적이지 않다는 판단을 내린 이유였다. NICE 비용효과성 평가 절차에 들어가 있는 앰겔러티의 경우도, 결국 약가 책정이 통과 여부를 결정지을 것으로 보인다.

|메디칼타임즈=이인복 기자| 대장암 바이오마커를 활용한 조기 진단 키트가 출시 1년만에 순응도를 앞세워 빠르게 검진 기관으로 확산되고 있다. 민감도와 특이도를 기반으로 대장내시경에 대한 부담감을 줄일 수 있다는 점에서 이를 도입하는 기관이 늘고 있는 것. 하지만 의원급 기관과 일부 학계에서는 회의적인 시각도 나오고 있다는 점에서 성장세를 이어갈 수 있을지 주목된다. 지노믹트리 얼리텍 출시 1년만에 검진 기관 등 빠르게 잠식 4일 의료계에 따르면 대장암 조기 진단 키트인 얼리텍(EarlyTect-C)이 검진 기관을 기반으로 빠르게 확산되고 있는 것으로 확인됐다. 지난해 4월 식품의약품안전처의 허가를 받고 시장에 나온지 1년 만에 상당수 검진 기관에 랜딩하며 자리를 잡아가고 있는 것. 실제로 얼리텍은 출시 당시인 4월 약 50여개 기관에서만 제한적으로 랜딩됐지만 5월말 100개로 두배 이상 늘어난 뒤 8월 340곳, 10월 55곳 12월 800곳을 돌파하며 빠르게 시장을 잠식한 것으로 조사됐다. 이후 올해에도 지속적으로 도입하는 기관이 늘어나면서 9월 현재 1000곳을 돌파하며 점유율을 늘려가는 중이다. 현재 대장암 검진을 진행하는 의료기관 수가 2700여곳이라는 점에서 이미 전체 기관의 40%는 얼리텍을 도입했다는 의미가 된다. 이처럼 얼리텍이 빠르게 시장에 확산되고 있는 배경은 역시 순응도다. 키트를 통해 말 그대로 선행 검사를 진행할 수 있다는 장점이 부각되고 있는 것이다. 대장내시경의 특성상 전날부터 금식을 진행하는 것은 물론 다량의 정결제를 복용하는 등의 불편함과 수면내시경에 대한 거부감 등을 일정 부분 해소할 수 있는 이유다. 특히 수면내시경을 진행하기 힘들고 천공 등의 위험성이 있는 고령의 노인 인구 등에서는 이러한 장점이 부각되며 수검자가 먼저 이를 제안하는 경우도 늘고 있다. 기업형 건강검진기관 A이사장은 "내시경에 부담을 느끼는 고령의 환자들을 중심으로 얼리텍에 대한 수요가 있는 편"이라며 "TV 광고의 영향도 있는 듯 하다"고 귀띔했다. 민감도와 특이도 상당 수준…임상시험 등 연구에서도 안정적 그렇다면 얼리텍의 확산은 어느 부분에서 이유를 찾아볼 수 있을까. 일단 최근 급성장하는 체외 진단 키트의 장점에서 그 배경을 찾아볼 수 있다. 최근 암 진단에는 다양한 바이오마커들이 활용되고 있다. 비정상적인 DNA 메틸화, 즉 DNA 서열은 변하지 않고 메틸기가 달라 붙는 화학적 변화를 감지해 암을 선별적으로 진단하는 방식이다. 메틸화가 일어나면 유전자 발현이 차단돼 암으로 진행하고 이러한 기전은 암이 진행되더라도 지속적으로 유지되는 만큼 이를 바이오마커로 삼는다면 내시경 등을 진행하지 않고도 조기 진단이 가능해지는 셈이다. 대장암 분야에서는 지난 2013년 Vincenteet 연구가 큰 영향을 미쳤다. 320례의 대장 조직을 대상으로 신데칸-2 메틸화를 분석한 결과 대장암 병기와 관계없이 95% 이상 메틸화 양성이 나타난다는 점이 규명되며 조기 진단을 위한 강력한 바이오마커로 떠오른 것이다. 얼리텍도 이러한 신데칸-2 메틸화를 이용한 국내 첫 대장암 조기 진단 키트다. 지노믹트리가 이 바이오마커를 활용해 식약처 제조 승인을 획득했으며 이후 세브란스병원과의 협업으로 대규모 임상 연구를 통해 그 가능성을 입증했다. 당시 세브란스병원 건강검진센터인 체크업을 통해 636명의 대장암 샘플을 대상으로 진행한 임상시험에서 얼리텍은 민감도 및 특이도가 각각 90%를 기록했다. 특히 조기 대장암인 0-2기 환자에 대해서도 민감도가 89%를 기록하며 조기 진단에 대한 유효성을 확인하며 시장성을 확인했다. 이렇듯 DNA 메틸화를 이용한 대장암 조기 진단 키트는 얼리텍이 최초는 아니다. 현재 가장 시장 점유율이 높은 키트는 미국의 이그잭트 사이언스사의 콜로가드로 연간 3000억원 이상의 수익을 가져가고 있다. 지노믹트리가 미국 식품의약국(FDA) 승인에 목을 매고 있는 것도 이러한 이유 때문이다. 얼리텍이 콜로가드와 대등한 민감도를 가진데 반해 소량의 대변과 짧은 반응 시간만으로 진단이 내려진다는 점에서 시장성을 가질 수 있다는 기대감이다. 대형 검진 기관 및 의료기관에서도 얼리텍은 긍정적으로 받아들여지고 있다. 상당수 검진 기관에 랜딩되며 빠르게 도입 기관이 늘고 있는 이유도 여기에 있다. 원주세브란스기독병원 가정의학과 정태하 교수는 "현재 분변 잠혈 검사가 민감도 면에서 한계가 있다는 점에서 유효성과 순응도가 입증된 얼리텍이 조기 진단에 새로운 기회가 될 수 있을 것으로 보고 있다"고 설명했다. 이어 그는 "높은 검사 신뢰도를 가진 만큼 양성 환자 확진을 위한 대장내시경 순응도를 늘리는 역할도 하게 될 것"이라며 "이렇듯 순응도가 높아진다는 것은 대장암 및 용종의 조기 발견 가능성이 증가한다는 것을 의미하는 만큼 생존률 향상에도 도움이 될 것으로 기대된다"고 덧붙였다. 일부에서는 가격 경쟁력 한계론…의원급 기관들 회의적 하지만 이러한 기대감에 비해 일부에서는 국내에서 확산에는 한계가 있을 것이라는 전망도 내놓고 있다. 검진기관의 대부분을 차지하고 있는 의원급에서 외면받고 있기 때문이다. 분명 분별 잠혈 검사에 비해 민감도가 높다는 장점이 있고 대장내시경에 대한 거부감을 줄일 수 있는 이점은 분명하지만 가격적인 면에서 메리트를 갖기 힘들다는 분석이 나오고 있는 것. 강동구의 B내과의원 원장은 "TV 광고 등의 영향으로 얼리텍에 대한 문의는 제법 있는 편이지만 실제적 수요는 그리 크지 않다"며 "도입 초기에는 제법 수요가 있었지만 지금은 한달에 한두건 정도 진행하는 것이 전부"라고 귀띔했다. 그는 이어 "우리나라 대장내시경 수가가 워낙에 낮다는 점에서 20만원이 넘어가는 비용은 그리 매력적이지 않다"며 "더욱이 전 국민 건강검진을 시행하고 있다는 점도 수요가 제한되는데 영향이 있을 것"이라고 전했다. 현재 얼리텍은 비급여라는 점에서 기관마다 가격이 상이하지만 개략적으로 20만원에서 25만원 선에서 가격대를 형성하고 있다. 얼리텍 자체가 자체 진단식 키트가 아닌 것이 가격적인 면에서 불리하게 작용하고 있는 것. 실제로 얼리텍은 사실상의 B2B 형식이다. 의료기관에서 키트를 활용해 분면을 수집하면 이 키트를 지노믹트리 본사에 보내고 지노믹트리는 DNA 분석을 진행한 뒤 진단 결과를 다시 의원에 전달하는 방식이다. 이러한 B2B간 실비 정산은 15만원 선에서 정해지고 있는 것으로 파악됐다. 환자에게 20만원의 검사비를 받게 되면 지노믹트리에 15만원을 정산하고 5만원이 남는 구조다. 문제는 이러한 비용이 사실상 확진 및 즉각적 시술이 가능한 대장내시경 비용에 비해 크게 높다는 점이다. 대장내시경은 비수면일 경우 비용이 4만원에 불과하며 수면으로 진행해도 9만원대에서 검사가 가능하다. 얼리텍과 많게는 5배 이상 비용 차이가 있는 셈이다. 이 원장은 "얼리텍으로 대장암 의심 진단이 나오면 또 다시 대장내시경을 할 수 밖에 없는 것이 조기 진단 키트의 한계"라며 "노약자 등 극히 일부를 제외하면 수요층이 제한될 수 밖에 없는 이유"라고 지적했다. 일각에서는 미국 시장 진출에만 초점을 맞춘 나머지 검진의 주축을 이루고 있는 의원급 검진기관을 소홀히 하고 있다는 지적도 있다. 단순히 테스트 베드로만 여기고 있다는 것. 내과 계열 의사회 임원인 B내과 원장은 "출시 초기 의원급 확산을 위해 노력했던 것과 달리 1년만에 아예 의원급 영업과 관리를 다른 회사에 넘겨버리는 등 외면하는 것이 눈에 보일 정도"라며 "대형 기관 몇 곳에 타켓팅을 해서 FDA 승인을 받기 위한 최소 조건만 맞추려는 듯 하다"고 귀띔했다. 아울러 그는 "의원급 검진기관을 이렇게 취급하며 의사회 마저 무시하는데 이 제품을 써줄 이유가 없다"며 "의원급에서는 이미 사라지는 추세"라고 전했다. 대학병원급 대형 검진기관과 의원급 검진기관과의 온도차를 느낄 수 있는 부분이다. 이에 대해 전문가들은 대장내시경의 부담감을 해소하는 순응도와 가격 부담 사이에서 얼리텍이 갈림길에 섰다고 분석하고 있다. 대한종합건강관리학회 동석호 이사장(경희의대)은 "전문가들로 이뤄진 학회 이사회에서 충분히 안전성과 효과성을 분석했다는 점에서 이는 논란의 여지가 없다"며 "일부 비용적 측면에 대해서는 논란이 있을 수 있겠지만 이는 수검자와 검진기관의 선택 범주 아니겠냐"고 말했다.

|메디칼타임즈=최선 기자| "효과 있다." "효과를 언급하기 이르다." 바이러스 완치자의 혈장을 수혈, 감염자의 면역력을 증가시키는 '혈장치료(혈장요법)'를 보는 전문가의 견해는 양극단을 달린다. 이런 견해를 뒷받침하듯 상반된 결론의 연구들이 현재 시점에도 이어져 나오고 있다. 사스 및 메르스 당시 시도된 혈장치료는 코로나19 바이러스 확산 사태에서도 분명한 결론을 내리지 못하고 있다. 다만 미국 FDA가 혈장치료를 긴급 승인하면서 이제 효과 논란을 잠재울 수 있는 것이 아니냐는 의견이 나온다. 특히 국내에서 진행되고 있는 임상은 '치료제'로서 승인을 받기 위해 면밀한 임상 설계를 거쳤다는 점이 그렇다. 혈장치료와 혈장치료제의 차이는 무엇일까. 최근 진행되고 있는 혈장치료제 관련 임상이 효용성 논란에 종지부를 찍을 수 있을까. ▲FDA의 긴급 승인의 의미는? "안 쓰는 것보다는 낫다" 23일 FDA가 혈장치료를 코로나19 치료 방식으로 긴급 승인(emergency use authorization)했다. 혈장치료는 바이러스 감염 후 완치된 사람의 면역력을 사용하는 방식이다. 완치자의 혈장에는 바이러스 감염후 회복 과정에서 형성된 항체가 존재하는데 이를 수혈을 통해 감염자에 주입해 완치자와 비슷한 항체 활성화를 목표로 한다. 이론상으로는 이미 동종의 바이러스를 경험한 항체는 항원을 쉽게 인식하거나 대량의 대항 물질을 생성할 수 있다. 완치자의 항체가 감염자에게 주입되면 바이러스로 인한 증상 완화 및 치료 기간 단축을 기대할 수 있다. 문제는 혈장요법에 대해선 아직 의학적으로 명확한 근거가 없다는 점. 원인은 병의 위중에 따라 대조군/시험군 설정이 완벽할 수 없다는 데서 기인한다. 시험군에는 혈장치료를, 대조군에는 위약을 투여해야 명확한 시험약의 효과와 안전성을 확인할 수 있지만 코로나19 치료에선 스테로이드부터 항바이러스제까지 다양한 약물이 함께 투약된다. 혈장치료를 바라보는 전문가의 견해는 양극단을 달리는 것도 비슷한 이유다. 임상 설계가 완벽하지 않기 때문에 해석에 따라 "효과 있다"와 "없다"는 상반된 결론으로 이어지기 때문이다. . 실제로 FDA는 이번 승인을 두고 투약자 7만명 중 2만명을 대상으로 효용성을 확인했다고 했지만 이는 어디까지나 대체 치료제가 없는 상황에서의 '긴급 승인'에 그친다. "잠재적 이익이 잠재 위험을 상회"하기 때문에 FDA 승인은 굳이 치료를 안하는 것보다는 낫지 않겠냐는 논리다. 그렇다면 혈장치료제는 어떻게 될까. 의료 행위인 '치료'가 아닌 '치료제'라면 보다 엄격한 임상 과정 및 평가 기준이 존재하지 않을까. 식약처 관계자는 "FDA가 임상 평가가 완벽하지 않은데도 혈장치료를 승인한 것은 말 그대로 코로나19 사태의 긴급성을 더 중대하게 평가한 결과"라며 "국내에서도 비슷한 이유로 혈장치료가 활용되고 있다"고 말했다. 그는 "다만 치료제는 의료기술인 치료와 다르기 때문에 현재 진행되고 있는 혈장치료제는 임상에서 분명한 결과로 증명돼야 한다"며 "치료제가 없는 상황을 감안하면 회복까지의 기간 단축까지 포괄적으로 효과로 인정할 가능성이 있다"고 설명했다. ▲국내 혈장치료제 임상 2상 진입…"논란 종지부 찍는다" 국내에서는 혈장을 수혈하는 방식에서 더 나아가 정교하게 설계된 임상이 진행되고 있는 만큼 조만간 가시적인 성과가 나올 수 있다는 의견이 나온다. 국내에서 진행되는 혈장치료제는 녹십자의 'GC5131' 임상 2단계에 접어들었다. 수혈된 피를 그대로 사용하는 혈장치료와 달리 정제된 항체 단백질만 사용한다는 점에서 제약사는 효용성 논란은 기우라고 자신하고 있다. 녹십자 관계자는 "혈정치료제는 코로나19 완치자 혈장 속 항체 단백질인 면역글로불린을 따로 분리해 고농도로 농축시켜 만든다"며 "면역 기능 단백질만 농축하기 때문에 이론상 효과가 없을 수 없다"고 강조했다. 그는 "완치자가 제공한 공여 혈장이 모두 균질한 것은 아니"라며 "그간 혈장치료 요법에서 논란이 됐던 부분은 공여자의 혈장이 개인마다 다를 수 있다는 데서 기인한 부분도 있다"고 설명했다. 젊은 성인부터 고령 완치자이며 개인 기저 질환 여부, 생활 습관에 따라 혈장의 상태, 면역 단백질의 활동성 차이 등이 존재하기 때문에, 이를 균질화한 치료제는 치료(요법)와 달리 볼 필요가 있다는 것. 녹십자는 혈장치료의 효용성 논란을 이번 임상으로 종지부를 찍는다는 계획이다. 그간 논란의 시발이 투여 약물이 균등하지 않았다는 점에 있다는 점을 의식, 시험군과 대조군의 투여 약물을 통일했다. 2상의 유효성 평가는 ▲투여 전 기저치 대비 임상시험용 의약품 투여 후 7, 14, 21, 28 일째 9 단계 순위척도점수가 2 점 이상 감소 ▲1 또는 2 단계에 도달한 대상자의 비율로 설정됐다. 시험군은 세 그룹이다. 각각 면역글로불린 2,500mg(50ml), 5,000mg(100ml), 10,000mg(200ml)을 투약받는다. 대조군은 생리식염수 50mL로 설정됐다. 녹십자 관계자는 "중증 환자를 대상으로 하기 때문에 한쪽은 면역글로불린만 투약하고 다른 한쪽은 생리식염수만 투약하는 것은 비윤리적"이라며 "다만 효용성 논란을 잠재우기 위해 두 투약군 모두 투입 약제는 통일했다"고 말했다. 그는 "투약군 모두 같은 약제, 용량을 투약받고 면역글로불린 투약 여부만 다르기 때문에 확실한 효용성을 임상을 통해 밝혀낼 수 있을 것으로 기대한다"며 "임상을 위한 충분한 공여 혈장은 확보한 상태"라고 덧붙였다. 그간 시행된 혈장치료 효과를 살핀 연구들은 엄밀한 의미에서 시험군과 대조군의 명확한 구분이 없었다. 한 환자는 램데시비르와 혈장을 다른 한쪽은 스테로이드와 위약을 받는 등 변인 통제가 제대로 이뤄지지 않았다는 한계가 있었지만 이번 임상은 다르다는 것. 최준용 세브란스병원 감염내과 교수는 "과거 혈장 관련 연구는 코로나19의 위중성 때문에 여러 약제가 동시 투여되는 경우가 많아 정확히 어떤 치료의 효과로 이런 결과가 나타났는지 알 수 없는 경우가 많았다"고 설명했다. 그는 "게다가 채취자의 건강 상태 등에 따라 혈장요법의 효용이나 결과가 달라질 가능성도 있다"며 "특정 채취자와 수여자의 적합도 등에 대해서도 연구가 필요하다"고 말했다. ▲치료 기한 단축도 인정…혈장 치료제 성공 가능성은? 과거를 살펴보면 치료 기한의 단축을 치료제의 효과로 인정해 승인된 사례가 존재한다. 식약처의 언급대로 치료 기한 단축을 포괄적으로 인정한다면 녹십자의 혈장치료제 역시 임상 3상 통과 가능성은 낮지 않다. 무엇보다 유효성 평가 2차 변수가 다양하게 설정된 까닭이다. 특히 평가 지표에는 치료 기한 단축에 관련된 부분들이 대거 포함됐다. 치료 기한 관련 지표들을 살펴보면 ▲투여 전 기저치 대비 임상시험용 의약품 투여 후 9 단계 순위척도 점수가 2 점 이상감소하거나 1 또는 2 단계에 도달할 때까지의 기간 ▲임상시험용 의약품 투여 후 28 일째 되는 날까지의 산소 치료 일수 ▲임상시험 기간 중 산소 치료 개시한 대상자의 비율 및 산소 치료 일수 ▲임상시험 기간 중 Ventilation 개시한 대상자의 비율 및 Ventilation 일수 ▲임상시험용 의약품 투여 후 28 일째 되는 날까지의 입원 일수가 있다. 감염학회 관계자는 "항바이러스제 램데시비르 특례수입 결정 당시 정부가 언급한 효용성은 회복 시간 단축이었다"며 "회복 기간 단축을 치료제의 1차 효과로 볼 수 있냐는 부분에 대해선 논란이 있지만 코로나19에 대한 적절한 치료제가 없다는 점을 감안하면 포괄적으로 인정할 수 있지 않을까 한다"고 언급했다. 그는 "정제된 고농도 면역글로불린을 주입한다면 이론상 다양한 지표에서 치료 일수 감소가 관찰될 수 있다"며 "평가 지표가 많기 때문에 오히려 효용성을 확인하지 못한다면 그게 더 이상할 것 같다"고 덧붙였다. 이외 녹십자는 평가 지표로 ▲임상시험용 의약품 투여 후 28 일째 되는 날까지의 사망률 ▲임상시험용 의약품 투여 후 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28 일째 바이러스 음전, CT Value및 titer ▲임상시험용 의약품 투여 후 7, 14, 21, 28 일째 9 단계 순위척도 점수 및 투여 전 기저치 대비 변화량 등 항체 활성화시 변화하는 바이러스 지표값을 총망라했다. 식약처 관계자는 "평가 지표라는 것이 위약과의 비교이기 때문에 임상 통계적인 유의성을 확인하면 임상 통과 가능성이 있다"며 "렘데시비르의 경우 치료 시간 단축도 치료제의 효과로 폭넓게 인정된 사례가 있다"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈=이인복 기자| 다처방 스테로이드 약물인 덱사메타손이 렘데시비르에 이어 코로나19 바이러스 감염증 공식 치료제로 각광받고 있지만 국내에서는 인정받지 못하고 있어 배경에 관심이 쏠리고 있다. 대규모 임상시험인 RECOVERY를 통해 효과가 입증되면서 영국과 일본 등 주요 국가들이 잇따라 공식 치료제로 지정하고 세계보건기구(WHO)도 이에 대해 호평을 보내고 있지만 우리나라에서는 보수적인 입장을 견지하고 있기 때문이다. 덱사메타손 잇따라 공식 치료제 지정…RECOVERY 임상 주효 덱사메타손은 무려 1957년에 개발된 코르티코스테로이드 약물로 수많은 제네릭이 나올 정도로 오랜 역사를 지닌 다빈도 염증약이다. 대부분이 정제로 처방되지만 주사제와 점안액 등으로도 출시되고 있으며 구강 연고나 비강분무제 등으로도 널리 활용되고 있다. 이렇듯 이미 광범위하게 활용되던 덱사메타손이 최근 각광받기 시작한 것은 바로 코로나 치료제로의 효과가 제시됐기 때문이다. 코로나 초기 일부 가능성으로만 머물렀던 덱사메타손은 대규모 임상시험을 통해 그 효과를 증명했고 상당수 국가에서 공식 치료제로 이름을 올리고 있는 렘데시비르와 어깨를 나란히 하게 됐다. 이 임상시험은 RECOVERY로 명명된 대규모 공개 라벨 연구로 현지시각으로 17일 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)을 통해 베일을 벗었다(10.1056/NEJMoa2021436). 총 2104명에게 덱사메타손을 처방하고 4321명은 표준 치료를 제공하는 대조 임상으로 진행된 이번 연구는 28일 사망률을 평가 지표로 삼았다. 결과는 성공적이었다. 기계적 환기 등을 제공받고 있는 중증 코로나 환자의 사망률을 최대 40%까지 낮췄기 때문이다. 구체적으로 인공호흡기를 달고 있는 코로나 환자의 경우 덱사메타손을 투여했을때 사망률은 29.3%로 대조군이 41.4%에 달했다는 것과 비교하면 상당한 효과를 보였다. 그나마 상태가 양호한 산소호흡기 치료군도 상황은 마찬가지였다. 산소호흡기를 달고 있는 환자에게 덱사메타손을 투여한 결과 사망률이 23.2%로 대조군 26.2%에 비해 양호했다. 이러한 결과들과 다양한 변수를 조정해 의학적 통계로 분석한 결과 중증 코로나 환자의 경우 덱사메타손 투여로 사망률을 17%까지 낮출 수 있는 것으로 분석됐다. 이러한 결과를 바탕으로 이미 덱사메타손은 사실상 코로나 공식 치료제로 인정받고 있다. NEJM에 연구 결과가 나온 날 영국은 곧바로 이를 공식 치료제로 지정하고 24만명 분량을 선 확보했다. 일본도 마찬가지 상황이다. 지금까지 렘데시비르와 아비간 외에는 치료제 지정에 보수적이던 일본도 23일 마침내 덱사메타손을 공식 치료제로 선정하고 물량 확보를 공언했다. 클로로퀸 사태 등으로 치료제에 대한 논평을 자제하던 WHO도 호평을 이어가고 있다. 테워드로스 아드하놈 거브러여수스 WHO 사무총장은 언론 브리핑을 통해 "덱사메타손의 효과는 너무나 환영할만한 일"이라며 "코로나 극복에 과학적 돌파구가 됐다"고 평가했다. 국내에선 여전히 보수적 시각…"득보다 실이 클 수 있다" 이렇듯 대규모 임상시험 결과에 따라 세계 주요 국가들과 WHO 등은 덱사메타손에 대한 호평을 이어가고 있지만 아직까지 국내에서는 보수적인 시각이 지배적이다. 영국과 일본 등이 공식 치료제로 지정한 가운데서도 여전히 보조 치료제라며 선을 긋고 있는 것. 일부에서는 활용 방안을 고민해야 한다는 목소리도 있지만 보수적으로 접근해야 한다는 것이 중론이다. 일단 학계에서는 신중론이 지배적이다. 스테로이드라는 덱사메타손의 특성상 염증을 조절할 뿐 근본적인 치료제는 아니라는 것. 대한내분비학회가 이례적으로 입장문을 낸 것도 같은 이유다. 덱사메타손이 전문 의약품이기는 하지만 다방면에 쓰이고 있다는 점에서 혹여 남용 등을 우려하는 분위기다. 내분비학회는 "덱사메타손은 과거부터 심각한 폐질환에 염증 조절을 위해 사용하던 약물"이라며 "코로나에서도 염증 반응을 완화하는 보조치료제일 뿐이지 근본적 치료제는 아니다"고 못박았다. 이어 "특히 다량의 덱사메타손을 사용할 경우 당뇨병을 비롯해 골다공증, 고혈압 등 심각한 부작용을 일으킬 수 있다"며 "중증 폐질환을 동반한 코로나 환자에게는 일정 부분 사용해 볼 수 있겠지만 나머지 환자에게는 효과가 입증되지 않았다"고 강조했다. 의학자들 사이에서도 신중론이 우세하다. 일부 중증 환자에게 도움이 될 수 있겠지만 대부분 경증 환자가 지배적인 우리나라에서는 큰 기대감을 갖기 힘들다는 설명이다. 렘데시비르 등이 항바이러스 제제로 코로나 바이러스에 직접적 작용을 하는 것과 달리 덱사메타손은 항염증제인 만큼 중증 환자의 증상 완화 이외의 효과를 기대하기는 어렵다는 시각. 특히 RECOVERY 임상에서도 기계적 환기를 받고 있는 중증 환자들에게만 효과가 검증됐을 뿐 경증 환자에게는 도움이 되지 않는다는 점을 강조하고 있다. 최재욱 대한의사협회 과학검증위원장(고려의대 예방의학과)은 "일부 중증 환자에게 도움이 될 수 있겠지만 근본적으로 덱사메타손은 치명적 증상을 완화하는 기전"이라며 "경증 환자에게는 오히려 전체적인 면역체계 저하로 득보다는 해가 될 확률이 있는 만큼 큰 기대감을 갖기는 힘들어 보인다"고 전했다. 일부 학자들은 임상시험의 설계 부분에 문제를 제기하기도 한다. 대부분의 코로나 치료제 임상이 마찬가지지만 통제가 쉽지 않은 문제가 신뢰도를 담보하지 못한다는 지적이다. 이번 RECOVERY 임상도 대규모 환자를 대상으로 했다는 점에서 의미는 있지만 오픈 라벨로 이뤄졌고 환자 분류 등에서도 세밀하지 못한 것이 아쉽다는 의견. 대한감염학회 임원인 A교수는 "지금과 같은 펜데믹 상황에서 코로나 치료제 연구에 대해 보수적 의견을 내는 것이 매우 조심스럽다"면서도 "다만 RECOVERY의 가치를 충분히 인정한다 해도 구조적인 한계는 분명한 연구라고 본다"고 지적했다. 그는 이어 "일단 오픈 라벨로 진행되면서 우연이나 플라시보(위약 효과)의 가능성을 배제할 수 없는데다 동정적 처방으로 시험, 대조 환자군을 설정해 명확한 환자군 관리와 통제가 모호한 것이 사실"이라며 "동정적 처방 결과 큰 주목을 받았던 클로로퀸이 막상 통제된 이중맹검 무작위 임상 시험에 들어가자 곧바로 탈락한 것처럼 사실 지금과 같은 판데믹 상황에서는 어쩔 수 없는 한계이기도 하다"고 꼬집었다. 의학계에서 이처럼 비관론이 나오면서 정부 또한 마찬가지 입장을 보이고 있다. 덱사메타손 자체가 염증 반응을 줄이는 보조 치료제일 뿐 공식 치료제는 아니라는 것을 분명히 하고 있다. 당분간 덱사메타손이 우리나라에서 공식적인 코로나 치료제로 이름을 올리기 쉽지 않은 배경이기도 하다. 정은경 중앙방역대책본부장은 "많은 전문가들이 덱사메타손이 염증 반응을 줄일수도 있지만 면역을 같이 떨어트려 다른 부작용이 올 수 있다는 의견을 주고 있다"며 "코로나 치료제라기 보다는 염증을 줄이는 보조 약물 정도로 활용이 가능할 듯 하다"고 선을 그었다.

|메디칼타임즈=최선 기자| SK바이오팜이 상장과 동시에 대어로 등극했다. 3거래일 연속 상한가를 기록한 이후에도 22일 기준 공모가(4만 9천원) 대비 약 4배에 달하는 성적표를 기록하고 있기 때문이다. 신규 상장 업체라는 점에서 주가를 바라보는 시선은 엇갈린다. 주가는 회사의 발전 가능성 및 개발 신약의 시장성 등 가치가 반영된다. 지금의 '과열'은 그 선반영의 결과라는 것이다. 다른 한쪽의 이야기는 다르다. 이미 다양한 3세대 뇌전증 치료제가 나온 마당에 보수적인 의료진의 처방 패턴을 급작스레 변화시키기란 불가능에 가깝다는 평. 희귀질환에 집중한다는 점에서 기대한 만큼의 시장성 확보도 어렵다는 이야기가 뒤따른다. SK바이오팜의 본래 가치인 신약 파이프라인 및 기전, 기존 치료제 대비 장단점 분석을 통해 향후 게임체인저 가능성 여부를 짚었다. ▲다크호스로 떠오른 SK바이오팜, 간판 품목은? SK파이오팜은 글로벌 신약 시장을 타겟으로 중추신경계(CNS) 분야 신약 개발에 집중하고 있다. 5월 미국에 출시된 세노바메이트(제품명 엑스코프리)는 성인 대상 부분 발작 치료제로 지난 해 11월 미국 FDA의 신약 판매 허가를 받았다. 이후 유럽 지역 파트너사 아벨테라퓨틱스를 통해 유럽 신약 판매 심사 절차에 돌입한 상태다. 특히 신약 개발 경험이 전무한 신생 업체가 후보물질 발굴부터 임상 개발, 판매 허가까지 전 과정을 독자적으로 진행해 FDA 승인을 받았다는 점은 매우 이례적이라는 게 업계의 평. 수면장애 치료제 솔리암페톨(제품명 수노시) 성분도 미국 FDA 및 유럽 EMA의 관문을 뚫었다. 솔리암페톨은 기면증 또는 수면무호흡증으로 인한 과도한 주간 졸림증 치료에 사용된다. 한국에서 FDA 승인을 받은 혁신 신약 2개를 보유한 업체는 SK바이오팜이 유일하다. CNS 질환 의약품 시장은 전체 치료영역 중 3위 규모의 큰 시장에 속한다. SK바이오팜은 주력 파이프라인인 세노바메이트 외에도, FDA가 희귀의약품으로 지정한 카리스바메이트(레녹스-가스토증후군 치료제), 희귀 신경계 질환 치료제 렐레노프라이드 성분 등 다수의 CNS 파이프라인을 확보하고 있다. 카리스바메이트는 미국 임상1b/2상, 렐레노프라이드는 유럽 임상 2상을 준비중인데 이들을 제외한 4개 파이프라인은 1상을 완료하거나 준비중인 상태다. SK바이오팜이 신경계 희귀 질환에 집중하는 이유는 플랫폼 기술에서 그 이유를 찾을 수 있다. SK바이오팜은 뇌혈관장벽을 통과할 수 있는 기술을 핵심 역량으로 보유하고 있다. 뇌혈관을 통과해 직접적으로 뇌에 작용하기 대문에 집중력 장애 및 조현병, 조울증, 뇌전증과 같은 치료 효과 기대 약물을 주요 파이프라인으로 확보하고 있다. ▲세노바메이트의 고유 효과? 다른 약물도 공유 뇌전증은 전해질 불균형, 산-염기 이상, 요독증 등으로 인해 신경 세포 과흥분 상태가 일어나는 증상을 말한다. 뇌전증 환자는 전세계적으로 약 5천 만명, 치료제는 2018년 기준 약 7조원 규모를 형성한 것으로 알려졌다. IQVIA 데이터에 따르면 2019년 국내 뇌전증치료제 처방액 규모는 약 2700억원 규모다. 신약 세노바메이트의 가치는 어떻게 평가해야 할까. 우선 뇌전증은 이미 치료 옵션이 풍부하다는 점을 고려해야 한다. 1세대, 2세대에 거쳐 안전성과 효능을 강화한 3세대 약물까지 속속 급여권에 등장했다. 세노바메이트는 기존 치료제에 반응하지 않는 환자군에도 반응한다는 점과 발작 소실을 주요 효과로 내세운다. 뇌전증 치료제를 복용해도 효과를 보지 못하는 환자는 약 40%로 추산된다. 실제로 세노바메이트 임상은 1~3개 이상의 뇌전증 치료제를 복용하면서도 부분 발작이 멈추지 않는 성인을 대상으로 했다. 발작완전소실 효과(seizure freedom)도 주요한 특징이다. 일정 기간 약물 치료 후 발작의 완전 소실 또는 유사 완전 소실 사례 세노바메이트 투약군에서 최대 21%(400mg)에 달하는 것으로 나타났다. 세노바메이트는 약물 불응 환자군을 주요 타겟군으로 설정했지만 문제는 이런 특성이 타 약제에서도 나타난다는 점. 뇌전증 치료제 중 선두는 UCB사의 빔팻이 차지하고 있다. 차세대 뇌전증 치료제인 빔팻은 2018년을 기준 세계적으로 1조 5천억원대의 매출액을 기록했다. 2019년 대한뇌전증학회 학술대회에서는 나트륨 통로 차단제 계열 약에서 효과를 보지 못한 75명 중 40명이 빔팻으로 교체 투약후 효과를 봤다는 연구 결과가 공개되기도 했다. 75명중 29명은 발작 소실을 기록했다. 신원철 강동경희대병원 신경과 교수는 "임상 결과만 놓고 봤을 때 세노바메이트는 꽤 괜찮은 약임에 틀림없다"며 "다만 기존 치료제들과 선을 그을 정도로 획기적이라고 평가하긴 어렵다"고 말했다. 그는 "유사한 기전의 치료제도 이미 나와있고, 무엇보다 환자 수 대비 각종 치료제가 풍부하다"며 "전면에 내세우는 발작완전소실 및 약물 불응군에 대한 효과는 세노바메이트의 고유 성질이 아닌 일반적인 뇌전증 신약의 공통된 효과"라고 설명했다. 그는 "비교적 최신 신약인 파이콤파도 병용을 시작으로, 소아 등으로 적응증을 넓혀가는 수순을 밟게 된다"며 "기전이 조금이라도 달라지면 기존 치료제에 반응하지 않던 환자도 반응하는 것도 일반적인 특성"이라고 덧붙였다. 기존 약제와 병용을 통해 약효과 유효성 검증을 진행하면서 단독 요법 등으로 적응증을 넓혀가는 것이 일반적이기 때문에 이를 세노바메이트의 고유 효과로 해석하기는 어렵다는 뜻이다. ▲뇌전증 신약 세노바메이트의 가치는? 실제로 라세탐 계열의 3세대 뇌전증 치료제 브리바라세탐(제품명 브리비액트) 역시 '16세 이상의 뇌전증 환자에서 2차성 전신발작을 동반하거나 동반하지 않은 부분 발작치료의 부가요법'으로 국내 식품의약품안전처에 허가를 받았다. 임상에 참여했던 A 신경과 교수도 비슷한 의견이다. 그는 "기존 약에 불응한 환자가 약 30%라고 하면 기전이 바뀐 약에 조금은 환자들이 더 반응할 수밖에 없다"며 "특히 신경계열 약은 부작용으로 퇴출되는 경우도 있기 때문에 시장에 나와서 실제 임상 적용 결과를 지켜봐야 한다"고 말했다. 그는 "이미 다양한 3세대 뇌전증 치료제가 시판된 데다가 동일하진 않겠지만 가바(GABA)에 작용하는 세노바메이트의 기전과 유사한 치료제들도 이미 있다"며 "환자 인구나 전세계 시장 규모, 대체 약제와의 경쟁 등 미래가치를 고려하면 지금 주가는 다분히 과도하다는 생각이 든다"고 지적했다. 약가 산정도 걸림돌이다. 빔팻의 특허 만료로 후발주자들이 급여 영역으로 진입한 상황도 우호적이지 않다. 비급여로 판매될 당시 빔팻정 50mg 함량이 한정에 2000원 안팎이었지만 현재 동일 함량 약가는 215원까지 떨어진 상태다. 후발주자가 시장에 진입한지 불과 2~3년새 1/10 토막으로 몸값이 떨어졌다. 빔팻정 제네릭이라는 대체 옵션으로 버티고 있는 만큼 세노바메이트가 신약의 가치를 온전히 보전받고 급여 출시되기란 어렵다는 게 의료진의 중론이다. 다양한 3세대 뇌전증 약이 등장하고 있지만 치료 패턴은 여전히 보수적이다. 신경계에 직접 작용하는 약물이기 때문에 부작용 이슈가 지속적으로 발생한 데다가 근거의 축적까지는 시간이 소요되기 때문이다. 2018년 미국신경과학회 등도 뇌전증치료 가이드라인 개정을 통해 3세대 뇌전증 치료제를 신규 진단 환자의 1차 약제로 권고하지 않았다. 연구 및 실제 임상 적용이 활발하지 않다는 점에서 확실한 근거의 축적까지 '검증의 시간'이 필요하기 때문이다. 3세대 약물이 시장으로 진입해도 게임체인저 수준의 처방 패턴 변화를 기대하는 것은 지나치다는 뜻이다. ▲희귀질환 기면증, 과한 기대 금물…"시장성 한정적" 솔리암페톨은 기면증이나 수면무호흡증으로 인한 주간 졸림증 치료제로 허가됐다. 기전은 도파민과 노르에피네프린 재흡수 억제 기전이다. 역시 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제 기전 약제가 다양하다는 점에서 솔리암페톨도 획기적이지는 않다. 따라서 임상 현장의 검증이 필요하다는 분위기다. 최준호 신경정신의학회 총무이사는 "기면증은 희귀질환이고 보통은 중추신경계를 자극시키는 기전의 약들이 나온다"며 "기면증 역시 다양한 약제들이 나와 있다"고 말했다. 그는 "모다피닐은 각성 효과의 조절이 어렵다는 단점이 있고, 이의 이성질체로 반감기가 긴 아모다피닐이 나왔다"며 "메틸페니데이트와 같은 약물 역시 구조상 암페타민과 비슷해 중독 이슈에서 자유롭지 않다"고 말했다. 이어 "기면증은 주로 세부전공 의료진들이 따로 있고 처방도 되도록 보수적으로 한다"며 "신약이 나왔다고 바로 처방 패턴을 바꾸기보다는 검증된 약을 쓰려는 분위기가 강하다"고 귀띔했다. A 신경과 교수는 "솔리암페톨은 도파민과 노르에프네프린 재흡수를 억제하는 기전으로 알려져 있다"며 "실제 임상 현장에서 써보지 않았지만 비슷한 기전의 약물은 이미 있다"고 말했다. 그는 "ADHD 치료제로 사용되는 메틸페니데이트도 도파민과 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 작용을 한다"며 "보통 기면증 환자를 0.02%로 추산하는데 이렇게 보면 국내 기면증 환자 수는 많아봐야 2만명 안팎에 불과하다"고 지적했다. 그는 "비슷한 기전의 약물이 있다는 점, 희귀질환이라 환자수가 극히 제한된다는 점에 비춰보면 과도한 기대보다는 새로운 치료 옵션이 등장한다는 생각으로 기다려야 하지 않을까 한다"며 "중독 부작용 이슈만 줄여도 괜찮은 처방 옵션이 될 것으로 생각한다"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈=원종혁 기자|A씨(31세, 여)는 전이가 진행된 4기 유방암 환자로 HR 양성(+)/HER2 음성(-) 전이성 유방암 진단을 받았다. 이제막 회사에서는 업무에 대한 인정을 받고 있었고, 결혼을 준비하며 새로운 인생을 꿈꾸는 중이었다. 하지만 유방암 진단과 함께 치료를 위해 다니던 직장을 그만두면서 당장 현실적으로 경제적인 부담과 함께, 병원으로부터 치료를 위한 난소절제술을 받아야 한다는 권고를 듣고 심리적인 고통도 이만저만이 아니었다. 그동안 준비해왔던 결혼과 자녀계획, 직장 등 삶 전체를 포기해야할지도 모른다는 불안감을 참아내기가 어려웠기 때문이다. 국내 폐경전 발병 빈번 "서구 대비 2배 이상 높아" 보건복지부가 2019년도에 발간한 암등록통계에 따르면, 유방암은 국내 여성암 발생률 1위 암종으로 2017년 기준 2만2300명의 환자가 발생했다. 이중 약 절반이 폐경전 유방암 환자이다. 앞서 소개한 A씨의 이야기처럼 폐경전 유방암 환자들은 자신의 건강과 함께 사회적, 경제적인 손실까지 감당해야 한다. 한창 직장에서, 가정에서 중추적인 역할을 해야 하지만 암이라는 장애물을 만나 모든 것을 잃을 수도 있는 상황에 놓인다. 실제 국내 유방암 환자현황을 살펴보면, 40대 환자에서 높은 발생률을 보인다. 40대 이하의 환자도 약 10.5%로 서구에 비해 2배 이상 높게 나타나며 폐경전 환자의 비율이 월등히 높다. 이러한 폐경전 유방암은 폐경후 유방암 대비 암세포가 공격적이며 예후가 나쁜 것으로 알려졌다. 또한 암세포가 전이된 경우 예후가 더욱 좋지 않다. 한국유방암학회 유방암백서를 보면, 국내유방암의 5년 상대생존율은 93.2%로 높게 나타나지만 진행성 및 전이성 유방암으로 진단받을 경우 5년 상대생존율은 27%로 급격하게 감소한다. 전이성 유방암은 4기 유방암 중 암세포가 뇌, 폐, 뼈, 간 등 인체의 다른 장기로 전이된 상태를 말한다. 치료 예후가 좋지 않고 증상이 심각한 전이성 유방암의 치료 목표는 완치가 아닌 무진행생존기간(PFS)과 전체 생존기간(OS)을 연장시키고, 이와 동시에 치료의 부작용은 최소화하는 것이다. 유방암 환자가 처음 전이성 유방암으로 진단받는 비율은 5% 미만으로 낮게 나타나지만, 초기 진단 및 조기치료를 받은 국내 여성의 40%는 전이성 유방암으로 진행된다. 표적신약 급여 처방위해선 난소절제술 시행? "여성성 상실 문제 크다" 먼저 폐경후 환자의 경우엔 풀베스트란트와 CDK4/6 억제제 병용요법이 급여권에 진입하는 등 치료환경에 개선이 이뤄지고 있다. 선발품목인 '입랜스(팔보시클립)'와 '버제니오(아베마시클립)'의 경우는 지난 6월 1일 HR+/HER- 전이성&8729;재발성 유방암 환자를 대상으로 이전에 내분비요법 후 질환이 진행됐거나 이전에 CDK4/6 억제제 또는 풀베스트란트를 투여 받은 적이 없는 환자(폐경 전 여성의 경우 4주 간격의 고세렐린(goserelin) 혹은 류프롤라이드(leuprolide)를 함께 투여해야 함)의 2차 치료 이상에서 급여가 적용됐다. 하지만 국내 환자를 포함해 폐경전 환자를 대상으로 1차 치료에서 부터 임상적 유용성 데이터를 확보하고 있는 '키스칼리(리보시클립)'는 여전히 급여권에 진입하지 못했으며, 현재 암질환심의위원회를 통과해 심평원의 경제성평가 결과를 기다리고 있는 상황이기도 하다. 지난 3월 국내 출시된 후발품목인 키스칼리는, 일단 폐경여부와 상관없이 아로마타제 억제제 및 풀베스트란트 병용 모두에서 전체 생존기간을 연장한 CDK4/6 억제제 계열약으로 기대를 모으고 있다. 무엇보다 지난 20년동안 폐경전 여성에서 진행성 및 전이성 유방암에 초점을 잡은 임상연구는 거의 진행되지 않았을 정도로 새로운 치료 옵션에 대한 관심이 저조했던 탓도 있다. 이와 관련해 'MONALEESA-7 연구'를 살펴보면, CDK4/6 억제제에서는 처음으로 폐경전 HR+/HER2- 진행성 및 전이성 유방암 환자에서 삶의질을 유지하면서 내분비요법 단독요법 대비 사망 위험을 약 30% 감소시켰다. 특히 해당 임상의 경우, 한국인 포함 아시아 환자가 30% 가량 대거 등록된 결과라는데 주목할만 하다는 평가도 나온다. 국립암센터 혈액종양내과 이근석 교수는 "폐경전 유방암은 폐경후보다 암의 진행속도가 빠르고 재발 및 전이 위험이 높다. 그만큼 치료기간도 길어지기 때문에 환자들의 몸과 마음이 지쳐갈 수밖에 없다"면서 "전이성 유방암 진단 후 빠르게 효과가 좋은 치료제로 치료를 받는 것이 무엇보다 중요하고, 젊은 여성인 만큼 삶의질에 대한 고려도 함께 돼야 한다"고 강조했다. 그러면서 "다행히도 국내 연구자주도의 폐경전 여성을 대상으로하는 임상 결과가 발표되면서 효과 좋은 치료제를 폐경여부에 관계없이 쓸 수있다는 사실은 그간 치료 옵션이 부족했던 폐경전 환자들에 굉장히 희망적이다"고 밝혔다. 이러한 상황에서 키스칼리는 대규모 임상을 통해 침습적인 난소절제술 대신 난소기능억제제와 아로마타아제 억제제를 병용한 내분비요법에 키스칼리를 추가해 치료효과를 입증했다. A씨 사례와 같은 폐경전 유방암 환자에 고민없이 치료를 선택할수 있는 옵션이 생긴 셈이다. 국립암센터 혈액종양내과 심성훈 교수는 "폐경전 환자의 경우 CDK4/6 억제제를 급여 처방받기 위해서는 난소절제술을 받아야 한다"며 "이로인해 환자들은 수술에 대한 부담감과 동시에 여성성의 상실이라는 큰 심리적 스트레스에 직면하게 된다"고 지적했다. 이어 "난소절제술없이 전체 생존기간을 연장하면서 삶의질을 유지하는 등 임상적 유용성을 확인한 치료제가 진입한 만큼, 젊은 환자들이 전이성 유방암 치료과정에서 겪게 되는 어려움을 고려해 조속히 검토되길 바란다"고 덧붙였다.

|메디칼타임즈=최선 기자| 미국 국제무역위원회(ITC)가 6일(현지 시각) 보툴리눔 품목의 균주 출처 소송과 관련해 대웅제약의 영업비밀 도용을 명시하면서 국내 소송에도 영향을 미칠 전망이다. 국내에서 진행되는 민사에서 재판부는 ITC에 제출된 전문가 보고서를 참고하겠다는 의향을 보인 만큼 ITC의 결론이 국내에서도 인용될 가능성이 높기 때문. ITC 예비결정은 그 자체로 효력을 가지지 않는 권고사항에 불과해 최종 판정은 11월까지 기다려야 하지만 보통 예비결정이 최종까지 이어진다는 점에서 업계는 대웅제약의 막판 뒤집기는 어려울 것이란 관측을 내놓고 있다. ITC 예비 판정 결과에 따른 국내 소송 영향 및 대웅제약의 최종 패소 시 나보타 매출 영향 관계를 짚었다. ▲ITC의 예비 판정, 영업비밀 도용 명시 메디톡스와 대웅제약의 악연은 2016년으로 거슬러 올라간다. 메디톡스는 자사 전 직원이 보툴리눔 균주와 보툴리눔 톡신 제제의 전체 제조공정 기술문서를 절취해 대웅제약에 제공했다는 내용으로 2016년 국내에서 민·형사 소송을 제기했다. 이어 메디톡스는 2019년 2월 미국 앨러간 사와 함께 같은 내용으로 대웅제약과 에볼루스를 ITC에 제소한 바 있다. ITC는 같은해 3월부터 공식 조사에 착수했다. 에볼루스는 대웅제약의 보툴리눔 제제 나보타 판매와 관련한 협력사다. 메디톡스의 보툴리눔 균주는 A 홀 하이퍼(type A Hall hyper) 타입이다. 균주는 유전적 진화 과정을 거치기 때문에 공통의 유전적 변이들(SNPs)을 통해 균주의 기원을 확인할 수 있다. 대웅제약은 용인의 토양(마구간)에서 균주를 발견했다고 주장해왔지만 메디톡스는 균주 유전체 염기서열분석 등 다양한 검증 방식으로 균주 유래를 밝혀야 한다고 촉구했다. ITC 예비 판정의 주요 내용은 ▲메디톡스의 보툴리눔 균주와 제조 공정은 보호돼야 하는 영업 비밀임 ▲메디톡스와 엘러간은 각각 영업비밀에 대해 보호되는 상업적 이익임 ▲대웅제약은 메디톡스의 영업비밀을 도용했음으로 요약할 수 있다. 그간 ITC는 대웅과 에볼루스, 메디톡스와 앨러간, ITC 소속변호사의 참여 아래 1년 이상의 광범위한 증거개시 절차와 전체 유전체 염기서열 분석을 포함한 전문가 검증을 거쳤다. 염기서열 분석을 통해 ITC가 '도용'을 판단한 만큼 유전적 변이들에서 상당한 유사성을 인정한 것으로 풀이된다. 메디톡스 관계자는 "이번 ITC 행정판사의 판결로 경기도 용인의 토양에서 보툴리눔 균주를 발견했다는 대웅제약의 주장은 명백한 거짓임이 입증됐다"며 "메디톡스의 보툴리눔 균주와 제조공정을 도용해 나보타를 개발한 것이 밝혀졌다"고 말했다. ▲국내 민사에 영향 미칠까 ITC는 예비 판결에서 대웅제약의 보툴리눔 톡신 나보타가 관세법 337조를 위반한 불공정경쟁의 결과물이며 미국시장에서 배척하기 위해 10년간 수입을 금지한다고 판결했다. 예비 판결은 오는 11월까지 ITC 전체위원회의 검토를 거치게 되며 미국 대통령이 승인하면 최종 확정된다. 다만 최종 판정에서는 예비결정의 전체 또는 일부에 대해 파기 및 수정, 인용 등이 가능하다. 예비결정은 그 자체로는 효력이 없는 권고사항에 불과하지만 기존 사례들을 참고해 보면 보통은 최종 판결까지 결과가 이어진다. 전문가 검증 및 올해 2월 4일부터 7일까지 증거심리를 위한 청문회를 진행해 판단을 내린 만큼 이를 뒤집을 만한 '결정적 한방'이 없는 경우 결론은 그대로 유지될 수밖에 없기 때문이다. 실제로 ITC가 진행한 영업비밀 침해 소송을 보면 2010년부터 2018까지 예비 결정 재검토에 따라 결과가 뒤집어진 사례는 없었다. 따라서 이번 판단의 근거가된 자료들이 국내 소송에서도 인용될 가능성이 높다는 관측도 나오고 있다. 국내 민사 재판부는 ITC 제출 증거를 참고하겠다는 입장. 재판부는 미국에 제시한 증거 자료 및 전문가 보고서를 제출할 것을 요구했다. 다만 이 경우 메디톡스와 대웅제약 양측이 협의해야 관련 자료를 제출할 수 있다. 메디톡스 관계자는 "미국에 증거 제출한 자료 및 이번 ITC 예비 판결문조차 ITC가 공개하기 전까지 당사자는 볼 수 없다"며 "국내 재판부에도 양측이 협의해야만 관련 자료를 제출할 수 있다"고 말했다. 그는 "협의 의향을 두고 논의를 진행중에 있다"며 "대웅제약이 균주 출처에 대해 당당하다면 자료 제출을 거부할 이유가 없으므로 제출을 기대한다"고 덧붙였다. 대웅제약은 억울하다는 입장이다. ITC는 행정기관으로 형사적인 사실관계를 따지는 기능 없어 미국 내 산업 피해를 따져 수입 금지 결정을 내린 것이 아니냐는 의혹을 제기하고 있다. 사실관계보다는 '정치적 입김'이 이번 판단에 영향을 미쳤을 수 있다는 주장이다. ITC는 미국 정부의 행정기관으로 범죄혐의 사실관계를 확정하는 법원이나 검찰과 같은 사법기관과는 그 성격이 다르고 무역과 관련된 사안에 대해 폭넓은 조사책임을 가지고 있으나 이는 미국 관세법에 규정되는 절차에 따라 운영될 뿐이라는 게 대웅제약 측 입장이다. 설립취지에 따라 ITC의 조사는 대상 물품 관련 미국 산업의 보호가 주요 쟁점이지 일반 형사나 민사의 까다로운 절차법, 증거법이 ITC에서는 적용되지 않는다는 뜻이다. 대웅제약은 "행정판사 스스로도 메디톡스가 주장하는 균주 절취에 대한 확실한 증거는 없다고 명백히 밝혔다"며 "그럼에도 불구하고 16s rRNA 차이 등 논란이 있는 과학적 감정 결과에 대해 메디톡스측 전문가 주장만을 일방적으로 인용했다"고 주장했다. 이어 "메디톡스가 제출한 허위자료 및 허위 증언을 진실이라고 잘못 판단한 것으로 보인다"며 "특히 메디톡스의 제조기술 도용, 관할권 및 영업비밀 인정은 명백한 오판임이 분명하므로 이 부분을 적극 소명해 최종판결에서 반드시 승리하겠다"고 밝혔다. ▲민사 패소 시 대웅제약 타격…매출 감소액은? 대웅제약이 "끝까지 간다"고 언급했지만 ITC의 최종 판단 이전에 합의할 가능성은 충분하다. 보툴리눔 시장의 큰손인 미국에 10년간 진출 금지는 여타 후발주자들의 시장 진입이 가시화되고 있는 마당에 '사형 선고'와 마찬가지기 때문이다. 예비 결정 재검토 결과가 그대로 유지됐다는 과거 선례도 부담감으로 작용한다. LG화학과 SK이노베이션이 진행한 전기차 배터리 영업비밀 침해 ITC 소송에선 SK이노베이션이 패소 직후 이의를 제기, 재검토를 이끌어 냈지만 업계는 의례적인 절차로 분석한다. 하나금융 선민정 연구원은 "ITC에서의 패소는 기업에게 있어서는 매우 치명적인 결과라 사실 ITC 소송의 경우 중간에 합의를 하기 때문에 끝까지 진행되는 경우가 많지않다"며 "합의 결과 ITC 행정판사가 동의명령을 내리면 이는 구속력이 강하기 때문에 지식재산권을 갖고 있는 기업의 경우 매우 유리해진다"고 밝혔다. 작년 기준 나보타의 매출액은 약 380억원 정도로 추산된다. 이중 미국향 수출액의 비중은 약 절반에 해당하는 180억원을 차지한다. 미국 시장의 규모는 연간 5조원 규모로 대웅제약은 나보타의 매출액을 5~7년 내 5000억원 수준으로 성장시킬 계획이었다. 올해 초 대웅제약은 나보타 매출 목표액을 전년 동기 대비 두 배인 800억원으로 높였지만 ITC 판결로 제동이 걸렸다. 특히 발암추정 물질 검출과 관련해 효자 품목인 알비스 회수 및 균주 출처 소송비, 해외법인 구조조정 등이 겹치며 대웅제약의 성장성은 발목을 잡힌 상태다. 당장 수입금지가 시행되면 작년 기준 180억원, 올해 목표치 기준 약 360억원의 매출액 감소가 불가피하다. 대웅제약은 작년 3분기 어닝쇼크를 기점으로 당기순이익이 54억원, 4분기 49억원, 올해 1분기 30억원 규모로 줄어들었다. 나보타의 수출 금지가 적용되는 시점부터는 적자 전환까지 고려해야 한다는 뜻이다. 게다가 11월까지 항전 입장을 나타냈기 때문에 분기별 수십 억원 수준에 달하는 균주 출처 소송비도 부담감을 작용할 전망이다. 대웅제약은 올해 1분기에만 소송비용으로 137억원을 지출했다. 대웅제약에 있어 나보타는 성장을 견인할 핵심 캐시카우이기 때문에 현재가 아닌 미래 가치 및 최종 패소를 가정하면 합의의 가능성은 충분하다. 이런 경우 메디톡스에 일정 로열티를 지급하는 조건이나 판매액의 일정액을 지급하는 조건 등을 고려할 수 있다. 예비판정 후 12일 이내에 위원회에 재검토를 요청할 수 있다. 대웅제약은 ITC로부터 공식적인 결정문을 받는 대로 이를 검토한 후 이의 절차를 진행해 나갈 방침이다. 최종 판정 이후에도 이의재기가 가능하다. 당사자는 14일 이내에 위원회에 재심을 신청할 수 있지만 앞서 언급한 대로 결정적인 추가 증거없이는 결론이 그대로 유지될 가능성이 높다. 이번 판정에 따른 가장 큰 타격은 업체 위상 및 신뢰도 하락이다. 대웅제약은 2019년 매출액 기준(바이오 제외) 1조 1134억원으로 5위 규모, 국내 제약사를 대표하는 업체다. 업계 관계자는 "메디톡스의 서류 조작 사태, 대웅제약의 균주 도용이 사실로 확정된다면 이는 해외에서 국내 제약, 바이오산업 신뢰도에 찬물을 끼얹는 일"이라며 "대웅제약의 경우 매출액 1조가 넘는 대기업인데 이런 일에 휘말렸다는 것 자체가 납득이 안 간다"고 지적했다. 그는 "국내 보툴리눔 시장에 진출한 업체만 메디톡스, 대웅제약, 휴젤, 휴온스, 종근당이 있고 임상에 들어간 업체들도 있다"며 "프로톡스, 파마리서치프로덕트, 유바이오로직스 등 5개 업체가 시장에 나오면 총 9개 업체가 경쟁하는 구조가 된다"고 말했다. 이어 "해외에선 앨러간, 멀츠와 같이 3개 회사만 보툴리눔 상용화에 성공할 정도로 균주의 발견, 배양이 어려워 보툴리눔 시장의 진입 장벽은 높다"며 "국내에서만 9개 업체가 경쟁에 뛰어든다는 것 역시 이해하기 어렵다"고 또다른 균주 출처 논란의 가능성을 열어뒀다.